波生坦：構(gòu)效關(guān)系+試錯探索——地毯式的探索歷程

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來源：藥渡

2021-03-01

波生坦由瑞士愛克泰隆公司開發(fā)，首先于2001年獲美國FDA批準(zhǔn)，是治療肺動脈高壓的首創(chuàng)藥物。波生坦可顯著降低患者肺和全身血管阻力，從而可在不增加患者心率的情況下增加心臟的輸出量、改善患者的運動能力和血流動力學(xué)指標(biāo)，故自上市后一度居于肺動脈高壓用藥市場之首。2006年進入中國市場時價格極高，為了能更好的開拓我國市場，價格雖逐年下降，但仍不菲，甚至有些患者每個月的工資還不夠一盒藥錢。目前國內(nèi)只有原研藥，尚無仿制藥上市，相比之下，印度生產(chǎn)波生坦仿制藥，售價為2300元，約為原研藥的6折。

故本文將簡要介紹波生坦的研發(fā)之旅，愿越來越多的國內(nèi)企業(yè)加強對該類藥物的研發(fā)，給患者以光明和希望。

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

由于缺乏內(nèi)皮素受體(ET)的三維結(jié)構(gòu)信息，研發(fā)人員難以進行理性的分子設(shè)計。故以10個化合物為一組的混合物為受試對象，通過高通量篩選獲得了10萬個化合物，發(fā)現(xiàn)化合物A具有較好的生物活性。該衍生物除了容易合成外，還具有優(yōu)化位點多的優(yōu)勢，所以是一個比較理想的先導(dǎo)化合物。嘧啶環(huán)除1位和3位不能變換外，其余的位置均可進行修飾，研發(fā)人員通過構(gòu)效關(guān)系和試錯探索等方法，對其進行了全面的研究，共合成了1200個目標(biāo)化合物，并測定了它們的生物活性。

嘧啶環(huán)4位取代基的變換

磺酰胺的NH甲基化后，活性顯著降低，表明氮上的氫原子對活性的必要性。4位苯環(huán)上的Cl被CF3取代后，對ETA的活性略有降低，但是對ETB的活性提高三倍，這可能是由于CF3的空間體積大，疏水常數(shù)大，提示了苯環(huán)上的親脂性基團可能有利于提高活性，這為后續(xù)的優(yōu)化提供了方向。

嘧啶環(huán)5位取代基的變換

進一步用親脂性更強的叔丁基取代三氟甲基，同時對5位苯環(huán)上的取代基進行變換，合成的化合物中，3的活性顯著提高，且動物試驗表明對高血壓猴具有較好的降壓活性。將化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后，活性略有降低，但是可顯著的提高擴張大鼠主動脈活性(pA2: (-log EC50) =6.02)。

嘧啶環(huán)2位取代基的變換

在化合物4的嘧啶環(huán)的2位上引入苯環(huán)后活性顯著提高(pA2=6.90)。并在此基礎(chǔ)上做進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，結(jié)果顯示2位被2'-嘧啶環(huán)取代后的化合物6，對ETA和ETB均有良好的活性，且功能活性高達(dá)pA2=7.40。對衍生物6的構(gòu)效關(guān)系研究表明，去除叔丁基則活性降低(7)；磺酰胺基甲基化后活性消失(8)；苯環(huán)5位的甲醚基去甲基化成羥基活性顯著減弱(9)；嘧啶母核換成苯基的活性也減弱(10)。

成藥性研究

理化性質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，衍生物6在水中的溶解度為0.3%，呈弱酸性(pH=7.4)，logP=3.1，logD=1.3，pKa=5.1。藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，口服生物利用度F=50%，口服給藥后3～5 h血藥濃度達(dá)到峰值。分布容積大約為18 L·kg-1，清除率大約為8 L·h-1，消除半衰期t1/2為5.4 h，與血漿蛋白結(jié)合率98%，主要是白蛋白，具有較好的成藥性。隨后將其命名為波生坦(bosentan)，經(jīng)臨床Ⅲ期試驗研究，于2001年美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療肺動脈高壓。每日口服2次，初始劑量每次62.6 mg，維持劑量為每次125 mg。

參考文獻

[1] Yanagisawa M, Kurihara H,KimuraS, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelialcells. Nature, 1988, 332: 411-415.

[2] Burri K, Clozel M, Fischli W,et al. Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel

und neue Sulfonamide. EP 510526.28, 28 Oct,1992, F Hoffmann-La Roche,Germany

[3] Neidhart W, Brau V, Bur D, etal. Thediscovery of non-peptide endothelin receptor antagonists. Progression towardsbosentan. Chim Int JChem, 1996, 50: 519-524.

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