“每逢佳節(jié)胖三斤”，今年過年你胖了嗎？肥胖是體內(nèi)脂肪積聚過多而導(dǎo)致的一種狀態(tài)，通常是由于食物攝入過多或機體代謝的改變造成的。人體的胖瘦程度由脂肪細胞的數(shù)量和大小決定，體內(nèi)的脂肪細胞可分為白色和棕色脂肪細胞兩大類，白色脂肪負責(zé)儲存多余熱量，棕色脂肪負責(zé)分解引發(fā)肥胖的白色脂肪。通過激活棕色脂肪細胞產(chǎn)熱，提高機體能耗，已成為治療肥胖及代謝相關(guān)疾病的研究熱點。
無意義肌酸循環(huán)是指線粒體肌酸激酶將ATP上的高能磷酸鍵轉(zhuǎn)移到肌酸上，生成磷酸肌酸和ADP，然后磷酸酶水解磷酸肌酸再生肌酸，繼續(xù)參與新一輪無效循環(huán)的過程。先前研究表明，該環(huán)節(jié)可以驅(qū)動脂肪細胞的產(chǎn)熱呼吸，然而，這種無效循環(huán)中的關(guān)鍵蛋白還未被確定。
近日，加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員在頂級期刊《Nature》上發(fā)表了題為“Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat”的文章，揭示了脂肪細胞中調(diào)節(jié)無意義肌酸循環(huán)的關(guān)鍵蛋白——肌酸激酶B（CKB），并驗證了CKB對脂肪細胞產(chǎn)熱和生命體代謝的重要作用。
研究人員首先使用同位素法來研究棕色脂肪細胞中的肌酸激酶活性，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細胞表現(xiàn)出強大的肌酸激酶活性。并通過定量蛋白組學(xué)進一步確定了CKB是棕色脂肪細胞中最豐富的肌酸激酶。
為了進一步研究CKB表達在脂肪細胞中的生理調(diào)節(jié)作用，研究人員讓小鼠分別暴露在寒冷環(huán)境（6℃）和高溫環(huán)境（30℃）中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在冷暴露的棕色脂肪組織中，CKB mRNA 的水平顯著增加，說明CKB參加棕色脂肪細胞的產(chǎn)熱過程。
已有研究證明，脂肪產(chǎn)熱過程受到cAMP調(diào)控，通過β3-腎上腺素通路促進。研究人員使用藥理刺激β3-腎上腺素受體發(fā)現(xiàn)CKB mRNA的水平明顯增加，這說明CKB表達在cAMP介導(dǎo)的產(chǎn)熱通路下游，并調(diào)控CKB蛋白含量的產(chǎn)生。
接下來，研究人員使用shRNAs沉默CKB基因的表達，發(fā)現(xiàn)敲低CKB不會影響棕色脂肪細胞的分化，但是會降低細胞的耗氧量，說明CKB主要調(diào)節(jié)線粒體ATP的降解。同時，敲低CKB不會改變非產(chǎn)熱細胞的呼吸作用，除CKB以外的肌酸激酶也不會改變棕色脂肪細胞的呼吸，說明CKB是有選擇性的調(diào)節(jié)棕色脂肪細胞的呼吸。定量蛋白組學(xué)和亞細胞定位進一步確定了CKB廣泛存在于線粒體中。
隨后，研究人員確定了無意義肌酸循環(huán)是產(chǎn)熱脂肪細胞的獨特特征，并驗證了CKB作為脂肪細胞中線粒體肌酸激酶，是無意義肌酸循環(huán)所必需的。通過構(gòu)建敲除CKB基因的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)在飲食量一定的情況下，敲除基因的小鼠積累的脂肪更多，更容易肥胖，而且空腹的血糖更高，胰島素的敏感度也受損。這說明CKB可以促進代謝健康。
總的來說，這項研究說明了在脂肪細胞產(chǎn)熱過程中，CKB是所有肌酸激酶中最 具有活力的，通過調(diào)控CKB的生成，或許能減少因為肥胖而導(dǎo)致的并發(fā)癥。
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