一物降一物！新研究揭示繞過突變抑癌基因，根除癌細胞新機制

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作者：張佳興來源：生物探索

2021-02-23

TP53是一種關(guān)鍵的抑癌基因，通常會通過DNA結(jié)合域中的錯義突變而失活.這些錯義突變通常會使p53喪失腫瘤抑制活性，同時產(chǎn)生可促進腫瘤進展的突變的p53（mtp53）蛋白。

TP53是一種關(guān)鍵的抑癌基因，通常會通過DNA結(jié)合域中的錯義突變而失活.這些錯義突變通常會使p53喪失腫瘤抑制活性，同時產(chǎn)生可促進腫瘤進展的突變的p53（mtp53）蛋白。mtp53的存在可增加染色體的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤抑制基因的丟失和癌基因的擴增。

近日，來自美國斯托尼布魯克大學(xué)Luis A Martinez課題的的研究人員在《Cancer Cell》上發(fā)表了題為Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis的研究成果，發(fā)現(xiàn)mtp53可抑制先天性免疫信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致免疫逃逸?；謴?fù)TBK1信號可繞過mtp53并恢復(fù)免疫細胞的功能，根除癌細胞。

為了確定mtp53是否調(diào)節(jié)先天性免疫信號通路，研究人員首先在人乳腺癌細胞BT549（p53R249S）、MDA-MB-231（p53R280K）和胰腺細胞株MIA PaCa中下調(diào)mtp53的表達。結(jié)果表明，敲低mtp53可促進TBK1及其底物IRF3和STING磷酸化，在小鼠和人的細胞中都產(chǎn)生相似的現(xiàn)象。并且，在兩種不同類型的正常人成纖維細胞，IMR-90和人包皮成纖維細胞中，過表達mtp53可降低TBK1及其底物IRF3和STING的磷酸化。這些結(jié)果表明mtp53阻斷先天免疫信號通路的活性。

在腫瘤微環(huán)境中，TBK1/STING/IRF3通路向免疫細胞發(fā)出有關(guān)腫瘤細胞存在的信號。研究人員發(fā)現(xiàn)mtp53可阻斷IRF3的核易位，抑制cGAS/STING/TBK1/IRF3通路的細胞先天性免疫反應(yīng)，從而抑制IRF3誘導(dǎo)的細胞凋亡。mtp53還可干擾TBK1-STING-IRF3復(fù)合物的形成，在具有完整免疫系統(tǒng)的宿主中可抑制免疫監(jiān)視，從而加速腫瘤的生長。敲減mtp53可促進CD3+、CD4+、CD8+細胞和NK細胞的浸潤。

有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)激活TBK1可抑制mtp53誘導(dǎo)的腫瘤生長，恢復(fù)免疫監(jiān)視。也就是說，mtp53誘導(dǎo)先天性免疫信號失活，改變細胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫逃逸；但是，恢復(fù)TBK1信號足以繞過mtp53，從而恢復(fù)免疫細胞的功能，并根除癌細胞。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的機制，mtp53通過干擾細胞質(zhì)DNA感應(yīng)機制cGAS-STING-TBK1-IRF3的功能，抑制細胞自主和非細胞信號傳導(dǎo)，從而促進癌細胞生長和逃避免疫監(jiān)視?；謴?fù)TBK1信號可以繞過mtp53，重新恢復(fù)免疫細胞功能，激活免疫監(jiān)視，根除癌細胞。該意義重大，p53的狀態(tài)可以指導(dǎo)治療，并提供了新的治療靶點。

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