國內(nèi)NDA階段的2款自研3代EGFR-TKI，未來是否可期？

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作者：中華小吃來源：藥智網(wǎng)

2021-02-18

2019年，全球年銷實現(xiàn)31.89億美元的3代EGFR-TKI奧希替尼，對于EGFR突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，成功由二線進階一線。而國內(nèi)對于3代EGFR-TKI的開發(fā)，也有十余個品種進入到臨床，且于2020年批準了江蘇豪森阿美替尼的上市。

2019年，全球年銷實現(xiàn)31.89億美元的3代EGFR-TKI奧希替尼，對于EGFR突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，成功由二線進階一線。而國內(nèi)對于3代EGFR-TKI的開發(fā)，也有十余個品種進入到臨床，且于2020年批準了江蘇豪森阿美替尼的上市。那么，相對滯后的2款國產(chǎn)自研NDA品種艾氟替尼和艾維替尼，未來還有多少期待呢？請看本文。

國產(chǎn)自研3代EGFR-TKI

江蘇豪森的阿美替尼，為3代EGFR-TKI，用于治療T790M突變陽性的非小細胞肺癌，2020年3月獲NMPA批準上市。

除上述唯一批產(chǎn)的國產(chǎn)自研3代EGFR-TKI外，當前處于NDA階段的品種為艾森醫(yī)藥的馬來酸艾維替尼，以及上海艾力斯醫(yī)藥的甲磺酸艾氟替尼。

而進入到臨床I~III期的品種，還有貝達醫(yī)藥的BPI-7711/BPI-15086、廣東東陽光藥業(yè)的甲磺酸萊洛替尼、江蘇奧賽康藥業(yè)的ASK120067、江蘇邁度的克耐替尼、益方生物的D-0316、博生醫(yī)藥的ES-072、南京銀河生物的C-005、揚子江的YZJ-0318、海南越康生物的YK-029A、江蘇正大豐海制藥的FHND9041等等。

國產(chǎn)自研NDA階段的3代EGFR-TKI品種

1、馬來酸艾維替尼

開發(fā)公司為艾森醫(yī)藥，可同時抑制EGFRL858R、Exon19del以及T790M突變，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細胞肺癌，現(xiàn)處于中國NDA申請階段，擬用二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。

注冊申報方面，2013年8月艾維替尼的臨床試驗申請（化藥1類）獲CDE受理；2014年9月艾維替尼獲得臨床批件；2014年10月對晚期NSCLC患者的開放標簽、單組、劑量發(fā)現(xiàn)的臨床I/II期試驗在中國啟動；2015年艾維替尼啟動在中國的I期臨床研究，在美國啟動臨床I/II試驗；2016年艾維替尼啟動對EGFR抑制劑治療后產(chǎn)生T790M耐藥突變的非小細胞肺癌患者的關(guān)鍵臨床II期試驗；2018年6月艾森生物在中國提交艾維替尼馬來酸鹽的上市申請；2018年8月馬來酸艾維替尼納入CDE第三十一批優(yōu)先審評程序中。

臨床數(shù)據(jù)方面，對已接受過治療且有EGFR突變的NSCLC患者的臨床I期試驗結(jié)果顯示：在接受劑量在200-350mg之間的103名患者中，ORR和DCR分別為50％和90％；在48例接受300 mg劑量艾維替尼治療的T790M陽性的NSCLC患者中，ORR和DCR分別為52％和94％；艾維替尼的Tmax和t1/2分別為2-4 h和7-8h。晚期NSCLC患者的臨床I/II期研究數(shù)據(jù)顯示：ORR和DCR分別為41.7％和75.0％，患者在≥200mg qd的劑量水平時，可觀察到相應(yīng)的反應(yīng)；在≥350mg阿維替尼組中，ORR和DCR分別為57.6％和87.9％；且與qd給藥相比，BID給藥的ORR（分別為33.3和66.7％）和DCR（分別為77.8和94.4％）更好。

PS：2019年，艾森醫(yī)藥解散銷售團隊的消息，曾一度引起業(yè)界關(guān)注；而2020年5月，其將艾維替尼中國境外所有地區(qū)的所有適應(yīng)癥，獨家許可給Sorrento，更是引發(fā)了業(yè)界的多方猜測；何時獲批？獲批后能否分羹3代市場？令人疑惑。

2、甲磺酸艾氟替尼

開發(fā)公司為上海艾力斯；據(jù)官網(wǎng)報道，甲磺酸伏美替尼（即艾氟替尼，AST2818）AST2818是公司自主研發(fā)的不可逆、高選擇性第三代EGFR抑制劑，擬用于治療EGFR敏感突變及EGFRT790M耐藥突變的非小細胞肺癌。

注冊申報方面，2016年1月向CDE提交臨床試驗申請（化藥1.1類），并于2016年9月獲臨床批件；2017年1月，一項開放、單臂、多中心的Ⅰ期臨床試驗在中國開始招募患者，并于2017年IASLC會議公布了來自17名患者的數(shù)據(jù)；2017年6月，在1/2代EGFR-TKI治療后進展的晚期NSCLC患者中評價甲磺酸艾氟替尼有效性和安全性的多中心、單臂的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗在中國啟動；2018年2月，T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中評價甲磺酸艾氟替尼有效性和安全性的多中心、隨機、開放Ⅱb期臨床試驗信息公開；2019年1月，比較艾氟替尼和吉非替尼一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的臨床III期研究在中國開始招募患者；2019年12月，該藥NDA申請被CDE納入優(yōu)先審評程序。

臨床前/臨床數(shù)據(jù)方面，官宣AST2818具有如下顯著的特點和治療優(yōu)勢：1）AST2818具有良好的靶點選擇性和組織分布特異性；2）AST2818對EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者治療的ORR較高，臨床療效顯著；3）AST2818代謝途徑更加優(yōu)化，無低選擇性活性代謝產(chǎn)物，耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低；4）AST2818及其活性代謝產(chǎn)物均具有良好的血腦屏障穿透能力，對NSCLC患者常發(fā)生的腦轉(zhuǎn)病灶具有良好的治療效果?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，AST2818具有顯著的療效和良好的安全性，有望成為第三代EGFR抑制劑中的同類最佳藥物。

2017年10月，晚期NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗顯示：將招募的17名患者，隨機分配至該藥的四個隊列，AST2818劑量分別為20、40、80、160 mg QD；研究顯示ORR和DCR分別為58.3%和91.7%，無三級以上不良事件報告，MTD尚未達到，在20、40和80 mg劑量AST-2818的Cmax分別為7.4、20和45.3 ng/ml，AUC（0-24 h）分別為99.6、275.7、593.3 h.ng/ml，總體而言AST-2818耐受性良好。

未來是否可期？

自2017年3代EGFR-TKI奧希替尼國內(nèi)獲批上市后，我國T790M突變陽性的非小細胞肺癌的治療獲得了極大的改善；而阿美替尼的成功獲批，無論是在用藥選擇方面還是未來的市場競爭，對于國內(nèi)病患都會是進一步的利好。對于當前NDA階段的2款3代EGFR-TKI，如若獲批，自然會給患者帶來更多的用藥選擇，但能分羹多少市場份額，就未為可知了。不過，EGFR如此成熟且持續(xù)熱門的靶點，在整個癌癥領(lǐng)域都占據(jù)著極為重要的地位，我國自研品種數(shù)量如此之多且進展快速，足見中國新藥研發(fā)能力的提升。且不僅僅是3代藥物，未來的4代藥物也已經(jīng)在路上，相信國內(nèi)更為豐富的用藥選擇將很快與發(fā)達國家并齊。

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