在眾多靶向療法的開發(fā)中，JAK無疑是最熱門的靶點之一，受到輝瑞、禮來、諾華、艾伯維、吉利德等各大藥企的青睞。目前，全球已有8款產(chǎn)品獲批上市，適應癥包括類風濕關節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病等。除了跨國大型藥企外，不少中國本土生物公司也紛紛加入研發(fā)隊伍中，如恒瑞醫(yī)藥、信達生物等。
然而，無論是已獲批的JAK抑制劑，還是正在開發(fā)的候選藥，大多面臨安全性方面的挑戰(zhàn)。未來這個領域將如何發(fā)展，還有哪些潛力有待發(fā)掘？
一、JAK-STAT 信號通路
JAK-STAT 是一條細胞內(nèi)信號通路，是細胞因子包括白細胞介素(IL)、干擾素(IFNs)和其他分子將信號從細胞膜傳遞到細胞核的信號轉導途徑。該信號通路有50個以上配體，30個以上受體，4個JAK家族激酶，7個STAT家族蛋白。
研究表明，JAK-STAT信號通路是炎癥和癌癥的關鍵信號通路，與紅細胞增多癥、血小板增多癥、白血病、骨髓纖維化等血液相關疾病，及RA、強直脊柱炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、白癜風等自身免疫疾病的發(fā)生息息相關。
JAK屬于非受體蛋白酪氨酸激酶家族,大約130kDa,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2)組成。目前JAK1已經(jīng)成為炎癥、癌癥、免疫等疾病的靶點；JAK2成為血液系統(tǒng)相關疾病的靶點；JAK3成為自身免疫性疾病的熱門靶點。
二、JAK抑制劑迭代上市
自2011年首 個JAK抑制劑藥品獲FDA批準上市，迄今為止，已有8個JAK抑制劑獲批上市。
1、國際市場研發(fā)情況
截止到目前，全球范圍內(nèi)共有8款JAK抑制劑獲批上市，包括5款第一代JAK抑制劑，分別為諾華/Incyte的蘆可替尼（ruxolitinib）、輝瑞的托法替布（tofacitinib）、禮來/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰來（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco的delgocitinib；和3款第二代的JAK抑制劑，分別為新基的Fedratinib，艾伯維的Upadacitinib以及吉利德的filgotinib。
第一代JAK抑制劑對多個JAK家族成員都可產(chǎn)生抑制效果，在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經(jīng)顯示出良好的療效。然而，由于JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，全面抑制JAK家族則會帶來多種副作用，包括感染、貧血、中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應用范圍。
與第一代產(chǎn)品不同的是，第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，從而實現(xiàn)在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響。
除了上述8款已上市產(chǎn)品外，目前還有數(shù)十款JAK抑制劑處于臨床開發(fā)階段，且大多為新一代療法，有10款產(chǎn)品進入III期臨床階段。其中輝瑞abrocitinib和CTI BioPharma的pacritinib已向FDA提交新藥上市申請（NDA）。
2、國內(nèi)研發(fā)進展
在中國，目前已有3款JAK抑制劑獲批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批準用于治療類風濕關節(jié)炎，蘆可替尼被批準用于治療中?；蚋呶５墓撬枥w維化。另有多款產(chǎn)品正處于臨床開發(fā)階段，且大多為新一代療法。
我國JAK靶點創(chuàng)新藥研發(fā)起步較晚，目前江蘇瑞恒、信達生物、微芯生物等企業(yè)有布局，其中研究進程最快的為恒瑞的SHR0302，目前處于臨床II期階段。
恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物：SHR0302片
該產(chǎn)品是一種高選擇性小分子JAK1激酶抑制劑。根據(jù)新聞稿，與泛JAK抑制劑相比，SHR0302的高選擇性可能提供更好的安全性和有效性。目前，該產(chǎn)品的口服片劑和軟膏兩種劑型正在進行多種適應癥的臨床開發(fā)，包括類風濕關節(jié)炎、特應性皮炎、白癜風、斑禿、克羅恩病等。該產(chǎn)品已經(jīng)登記了16項臨床研究，其中包括一項針對中重度活動性類風濕關節(jié)炎的3期試驗和多項2期試驗。
信達生物/Incyte公司：itacitinib
該產(chǎn)品一款新型、高效、選擇性抑制JAK1信號通路的小分子抑制劑。此前，信達生物曾與Incyte公司達成獨家授權許可協(xié)議，推進包括itacitinib在內(nèi)3款抗腫瘤新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。2019年11月，由這兩家公司聯(lián)合申報的itacitinib在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)適應癥為移植物抗宿主病。
微芯生物：CS12192膠囊
該產(chǎn)品是由微芯生物自主物研發(fā)的一款JAK3激酶抑制劑，同時也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。2020年6月，該產(chǎn)品在中國獲得兩項臨床默示許可，擬開發(fā)適應癥為類風濕性關節(jié)炎。
三、JAK抑制劑發(fā)展與挑戰(zhàn)并存，安全性成破局關鍵
JAK-STAT 通路不僅介導病理性的信號通路，也介導人體正常的信號轉導。JAK2 與自身、JAK1 或 TYK2 配對，對促紅細胞生成素、血小板生成素和粒細胞集落刺激因子的信號傳遞至關重要，故 JAK2 的抑制可能會導致血小板減少和貧血。JAK3 主要在淋巴和造血組織中表達，JAK3 抑制可能導致 T、NK 和功能性 B 細胞缺乏活性，從而導致嚴重的聯(lián)合免疫缺陷和危及生命的感染與 JAK 抑制劑臨床不良反應相關。
如今在FDA批準的大多數(shù)JAK抑制劑在標簽中加有黑框警告，托法替尼說明書被FDA要求增加血栓和死亡風險的黑框警告，烏帕替尼和巴瑞替尼有“嚴重感染、惡性腫瘤和血栓風險”。葛蘭素史克開發(fā)的Solcitinib在Ⅱ期臨床試驗中由于嚴重的不良事件（肝酶升高，藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀）以及與他汀類藥物相互作用而提前終止。Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中引起中性粒細胞減少而終止研究。Filgotinib雖然在歐盟和日本獲批，但FDA以安全隱患為由，拒絕批準其上市。
對于JAK抑制劑繞不開的安全性問題，輝瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大會上則表示他們并不擔心，“我認為，JAK抑制劑帶來的好處顯然會超過任何潛在的風險。”
“由于JAK激酶的重要性，所以相應的抑制劑會產(chǎn)生一定的**，特別是JAK1和JAK2抑制劑，JAK3抑制劑影響小一些。”傅新元教授說到，“但是在疾病存在的情況下，需要綜合考慮患者獲益情況而使用。據(jù)大部分醫(yī)生包括華西的臨床醫(yī)生反饋，JAK抑制劑臨床使用效果很好，醫(yī)生很少看到患者用藥產(chǎn)生嚴重不良反應。”
雖然已上市的幾種 JAK 抑制劑的療效與安全性不盡如人意，然而近期對于 TYK2 選擇性抑制的 JAK 抑制劑的研究結果顯示出滿意的療效及安全性，不會增加帶狀皰疹和心血管事件的發(fā)生率，血細胞計數(shù)、血脂、肌酐或免疫球蛋白等實驗室指標的平均值較基線也沒有顯著變化，所以選擇性抑制 TYK2 的 JAK 抑制劑可能是值得期待的。
四、結語
JAK-STAT信號通路發(fā)現(xiàn)已快30年，目前開發(fā)出的藥物僅是冰山一角，還有巨大潛力。腸外給藥(靜脈或皮下注射)、生產(chǎn)成本高、免疫原性等風險限制了其用。為了克服生物制劑以上缺點，JAK 抑制劑應運而生。與生物制劑相比，這些小分子更容易合成，生產(chǎn)成本更低，并且可以口服或局部給藥。該領域有望繼續(xù)帶來突破，一些發(fā)現(xiàn)無疑將轉化為新的治療選擇。
但JAK抑制劑發(fā)展仍面臨挑戰(zhàn)，其安全性和耐受性方面的問題亟需解決，若高選擇性抑制劑成功開發(fā)，將有望減少潛在風險，催生更多新一代療法。此外，STAT抑制劑研發(fā)也取得了一定進展，能否最終成藥，我們拭目以待。
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