攻堅(jiān)罕見突變-EGFR ex20ins在研靶向藥物一覽

       引言

       EGFR基因突變是亞洲人種非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中最常見的基因突變，中國患者突變率35-40%，常見突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。其中，EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）占EGFR突變的4%-10%，是一種概率較低的突變類型。當(dāng)前，還沒有針對EGFR ex20ins的靶向藥物上市，EGFR20ins突變患者的一線治療還是以化療為主。

       EGFR ex20ins

       EGFR基因常見突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。其中19號外顯子缺失突變占45%，21號外顯子L858R點(diǎn)突變占40-45%，這兩種突變?yōu)槌Ｒ娡蛔?。?9與21號外顯子外，在EGFR突變中有一種亞型，被稱為EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins），突變的概率為4%-10%。

       20號外顯子負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄E762-K823位置的氨基酸，其中包括由E762至M766密碼子構(gòu)成的C-螺旋以及由A767至V774密碼子構(gòu)成的環(huán)。C-螺旋及環(huán)結(jié)構(gòu)異常是引起組織異常生長、腫瘤形成的插入突變的常見位點(diǎn)。據(jù)Riess等研究，至今發(fā)現(xiàn)有超過60種獨(dú)特的EGFR 20外顯子插入突變形式。

       當(dāng)前，針對EGFR20ins突變患者的一線治療以化療為主。通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類化療，或者化療聯(lián)合貝伐珠單抗。NCCN、CSCO等國內(nèi)外指南對EGFR 20ins 均無特別推薦的治療方案，參照非驅(qū)動基因突變NSCLC治療方案，療效有限。

       為更好的滿足EGFR 20ins突變腫瘤患者的臨床需求，已有多款靶向小分子抑制劑已在臨床研究當(dāng)中，下面就對部分在研小分子抑制劑進(jìn)行介紹。

       EGFR ex20ins在研藥物簡介

       TAS6417（CLN-081）

       TAS6417（現(xiàn)用名CLN-081）是日本大鵬制藥研發(fā)的一款小分子EGFR抑制劑，授權(quán)給美國Cullinan Oncology，目前在I/IIa期臨床試驗(yàn)（NCT04036682）中，針對EGFR 20外顯子插入突變的復(fù)發(fā)性或晚期NSCLC。2021年1月，再鼎醫(yī)藥通過License in，與Cullinan Oncology達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合作，以推進(jìn)CLN-081在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化工作。

       2020年9月，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會報道了它的1/2a期臨床試驗(yàn)（NCT04036682）的初步數(shù)據(jù)。截至2020年9月1日，劑量遞增階段共納入22例EGFR 20外顯子插入突變肺腺癌患者，中位年齡65歲，男性50%，白人59%，亞洲人36%，PS 1分73%，PS0分27%，腦轉(zhuǎn)移2例（9%），均接受過含鉑化療，12例使用過波齊替尼（Poziotinib）或Mobocertinib（TAK-788），11例接受過免疫治療，中位治療線程3線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，17例患者可供評估，其余5例患者沒有達(dá)到評估時間，仍在臨床組內(nèi)。6例部分緩解，其中2例已確認(rèn)，11例疾病穩(wěn)定，總有效率35%，疾病控制率100%。

       TAS6417合成路線 (WO 2015025936 A1)

       圖一 TAS6417合成路線

       Mobocertinib（TAK-788）

       Mobocertinib（TAK-788）是武田研發(fā)的一種選擇性靶向作用于EGFR 20號外顯子插入突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也是武田首 個實(shí)現(xiàn)中國參與全球同步開發(fā)的藥物。觀察TAK-788結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，其母核結(jié)構(gòu)與三代EGFR抑制劑奧希替尼結(jié)構(gòu)一致，唯一區(qū)別在于TAK-788的嘧啶雜環(huán)含有一個異丙酯取代基。2019年12月，TAK-788已獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）孤兒藥資格認(rèn)定，并于2020年4月獲得FDA突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation），用于治療HER2突變或EGFR突變（包括外顯子20插入突變）的肺癌患者。2020年10月15日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)TAK-788納入"突破性治療藥物品種"，用于治療既往至少接受過一次全身化療的EGFR 20插入突變的晚期NSCLC。

       TAK-788正在進(jìn)行的phaseI和phaseII試驗(yàn)（NCT02716116）包含28名EGFR ex20ins患者，患者接受每日一次160mg TAK-788，安全性良好，ORR為43%，中位PFS為7.3個月。其中12名患者在基線時有腦轉(zhuǎn)移，16名患者無腦轉(zhuǎn)移。兩組患者（有腦轉(zhuǎn)移VS無腦轉(zhuǎn)移）的RR為25% VS. 56%，PR為25% VS. 56%，SD為42%VS. 44%，中位PFS為3.7個月 VS. 8.1個月。

       EXCLAIM拓展隊(duì)列正在探究97位接受過前期治療的EGFR ex20ins患者，正式結(jié)果未出，但與接受其他二線治療的真實(shí)世界歷史數(shù)據(jù)比較PFS為7.3個月VS 3.7個月，RR為43% VS 14%，療效有明顯優(yōu)勢。

       另外，III期EXCLAIM-2臨床試驗(yàn)正在探究TAK-788相較于鉑類化療在EGFR ex20ins患者中的療效。

       TAK-788合成路線 (WO 2015195228 A1)

       圖二 TAK-788合成路線

       Poziotinib

       波齊替尼(Poziotinib)由韓美研發(fā)，目前全球最高研發(fā)階段為臨床II期，是一種新型口服喹唑啉廣譜HER抑制劑。波齊替尼治療20ins的早期小樣本研究ORR較高，但隨著樣本量增加ORR一路走低。WCLC 2020報道了波齊替尼治療EGFR/HER2外顯子20插入突變的ZENITH20研究，在所有接受治療的患者中，EGFR 20ins組(115例)的總體ORR為14.8%，中位DOR為7.4個月，而在可評估的患者中ORR為18.3%，二線或三線治療EGFR 20ins的ORR分別為15%和16%，療效并無起色。

       最常見的≥3級AEs是皮疹(29%)、腹瀉(26%)和黏膜炎癥(10%)。在治療第一周期，由于治療相關(guān)不良反應(yīng)，87%的患者需暫停治療，72%的患者需降低劑量。14%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)終止治療。這表明波齊替尼的**較大，影響患者持續(xù)治療。

       Poziotinib合成路線(WO 2014116070 A1)

       圖三 Poziotinib合成路線

       BDTX-189

       BDTX-189是由Black Diamond Therapeutics公司開發(fā)的一種口服，不可逆的小分子抑制劑。BDTX-189能夠選擇性抑制HER2變構(gòu)突變、EGFR外顯子20插入突變、HER2外顯子20插入突變以及HER2 p95突變。FDA已將BDTX-189授予快速通道稱號，用于患有攜帶變構(gòu)性HER2突變、或EGFR、HER2外顯子20插入突變的實(shí)體瘤的成年患者。

       目前，BDTX-189的1/2期試驗(yàn)（NCT04209465）正在進(jìn)行當(dāng)中，研究人員將患有HER2或EGFR選擇突變或異常的晚期實(shí)體瘤患者給予BDTX-189 。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)包括劑量限制性**的發(fā)生率，以及客觀反應(yīng)率（ORR）作為該試驗(yàn)第2期部分抗腫瘤活性的量度。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括試驗(yàn)的兩個階段中出現(xiàn)的治療性不良反應(yīng)的發(fā)生率，兩個階段中BDTX-189的血漿濃度以及作為第一階段抗腫瘤活性的初步衡量指標(biāo)的ORR。

       BDTX-189合成路線 (WO 2020068867 A1)

       圖四 BDTX-189合成路線

       奧希替尼（Osimertinib）

       奧希替尼是第三代 EGFR-TKI靶向藥物，目前已被批準(zhǔn)用于EGFR突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。臨床前研究提示奧希替尼對EGFR 20外顯子插入突變細(xì)胞系有很寬的治療窗。

       2020年ASCO報道了一項(xiàng)奧希替尼加量治療EGFR20ins的II期臨床研究數(shù)據(jù)(ECOG-ACRIN 5162研究)，20名患者接受奧西替尼160mg QD治療，ORR為25%，SD患者為60%，PFS 9.7個月。

       雖然與EGFR常見突變類型患者的PFS18.9個月相比相差甚遠(yuǎn)，但總體來說，和其它針對EGFR exon20ins的藥物相比，奧希替尼的數(shù)據(jù)并不落下風(fēng)，而且雖然加倍用藥，毒副作用風(fēng)險仍然可控。另一方面，奧希替尼也是當(dāng)前針對EGFR exon20ins的藥物中最容易獲得的，其它藥物尚處于臨床研究階段，因此目前奧希替尼也是一種較好的選擇。

       奧希替尼(Osimertinib)合成路線（WO 2013014448 A1）

       圖五 奧希替尼(Osimertinib)合成路線一

       奧希替尼(Osimertinib)合成路線（CN 104910049）

       圖六 奧希替尼(Osimertinib)合成路線二

       結(jié)語

       雖然EGFR20ins屬于罕見基因突變，但我國肺癌患者基數(shù)龐大，因此在臨床上仍有眾多EGFR20ins突變患者的存在，其治療效果亟需更加有效、低副作用的靶向藥物的改善。目前，針對該靶點(diǎn)的靶向新藥百舸爭流，建議患者在有條件的情況下通過NGS檢測確認(rèn)是否有此位點(diǎn)突變，以制定更加有針對性的治療方案。

       參考文獻(xiàn)

       1. Cancer Treatment Reviews 2020, 90, 102105.

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       3. WO 2015195228 A1.

       4. WO 2014116070 A1.

       5. WO 2020068867 A1.

       6. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 12, 2028-2042.