NMPA:修訂甲巰咪唑制劑說明書 不良反應(yīng)、禁忌多項內(nèi)容

       為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對甲巰咪唑制劑說明書進行修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：

       一、本品的上市許可持有人應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照甲巰咪唑制劑說明書修訂要求（見附件），提出修訂說明書的補充申請，于2021年5月3日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)管部門備案。

       修訂內(nèi)容涉及藥品標簽的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂；說明書及標簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對所有已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

       二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，涉及用藥安全的內(nèi)容變更要立即以適當(dāng)方式通知藥品經(jīng)營和使用單位，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

       三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細閱讀甲巰咪唑制劑說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。

       四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細閱讀說明書，應(yīng)嚴格遵醫(yī)囑用藥。

       五、省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)本品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。

       特此公告。

       附件：甲巰咪唑制劑說明書修訂要求

       國家藥監(jiān)局

       2021年2月4日

       附件

       甲巰咪唑制劑說明書修訂要求

       一、甲巰咪唑口服制劑

       （一）【不良反應(yīng)】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.血液和淋巴系統(tǒng)：較多見白細胞減少、粒細胞減少；較少見嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現(xiàn)為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

       2.肝膽系統(tǒng)：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實驗室指標升高；罕見肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中**肝炎的個案報道。

       3.皮膚及其附件：較多見皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見剝脫性皮炎；十分罕見嚴重的過敏性皮膚反應(yīng)，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導(dǎo)的紅斑狼瘡。

       4.胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰 腺炎的個案報道。

       5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應(yīng)報告。

       6.肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛。

       7.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺紊亂（味覺障礙、味覺減退、味覺喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個案報道。

       8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現(xiàn)為腎炎及累及腎 臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節(jié)疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

       （二）【禁忌】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.對甲巰咪唑、其他硫脲類衍生物或本品任何輔料過敏者禁用。

       2.中到重度血細胞計數(shù)紊亂（中性粒細胞減少）者禁用。

       3.非甲狀腺功能亢進癥導(dǎo)致的膽汁淤積者禁用。

       4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。

       5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現(xiàn)急性胰 腺炎者禁用。

       （三）【注意事項】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應(yīng)慎用。

       2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       3.據(jù)報告，大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時均可出現(xiàn)。建議患者在治療初期前3個月，每周做一次血常規(guī)檢查。維持治療期間每月做一次血常規(guī)檢查。提醒患者出現(xiàn)口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時，應(yīng)立即就診。

       4.建議患者在治療初期前3個月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開始后的12周內(nèi)，應(yīng)提醒患者如出現(xiàn)厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時，應(yīng)立即就診。

       5.在說明書推薦劑量下，罕見骨髓抑制。骨髓抑制常與使用高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。在一些特殊適應(yīng)癥中（重度疾病，如甲狀腺危象）需要使用高劑量甲巰咪唑。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調(diào)整使用其他類型的抗甲狀腺藥物。

       6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應(yīng)盡可能低，并應(yīng)對患者進行嚴密監(jiān)測。

       7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動力學(xué)方面的數(shù)據(jù)，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調(diào)整，給藥劑量應(yīng)該盡可能低。

       8.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時間延長，并使血清堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

       9.甲巰咪唑或卡比馬唑上市后監(jiān)測報告中發(fā)現(xiàn)了急性胰 腺炎的報告。治療期間如果發(fā)生急性胰 腺炎，應(yīng)立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰 腺炎病史的患者應(yīng)避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導(dǎo)致急性胰 腺炎復(fù)發(fā)，并且發(fā)病時間縮短。

       （四）【孕婦及哺乳期婦女用藥】項與孕婦相關(guān)的內(nèi)容替換為以下內(nèi)容

       治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       應(yīng)對妊娠期女性的甲狀腺功能亢進癥進行充分治療，以防止嚴重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。

       甲巰咪唑能夠通過胎盤屏障。

       根據(jù)流行病學(xué)研究和自發(fā)報告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用、高劑量使用時）可能導(dǎo)致先天性畸形。

       報告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導(dǎo)管異常和室間隔缺損。

       只有在嚴格的個體獲益/風(fēng)險評估后才能在妊娠期間服用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監(jiān)測。

       （五）【老年用藥】項應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       在老年患者中，雖然預(yù)期不會出現(xiàn)藥物蓄積，但仍推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調(diào)整。

       （六）【藥物相互作用】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       碘缺乏可增強甲狀腺對甲巰咪唑的反應(yīng)，而碘過量可降低該反應(yīng)。但是，應(yīng)注意的是在甲狀腺機能亢進的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常時，這些反應(yīng)也可恢復(fù)正常。需要時，醫(yī)生應(yīng)調(diào)整其劑量。

       （七）【藥物過量】項應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       藥物過量可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，出現(xiàn)代謝降低的相應(yīng)癥狀，通過反饋效應(yīng)，可以激活腺垂體，隨后可出現(xiàn)甲狀腺腫的生長。一旦達到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調(diào)，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時，可添加左甲狀腺素。

       意外攝入高劑量的甲巰咪唑?qū)е碌呢撔院蠊俏粗摹?/p>

       （注：甲巰咪唑口服制劑包括甲巰咪唑片和甲巰咪唑腸溶片。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂。）

       二、甲巰咪唑乳膏

       （一）【不良反應(yīng)】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       本品臨床研究中全身不良反應(yīng)明顯少于口服途徑給藥（20.3％），主要為肝功能異常和白細胞減少，發(fā)生率均為1.4％（1/72）；口服給藥發(fā)生的其它全身性不良反應(yīng)未見發(fā)生。動物研究顯示使用本品后仍有一定的甲巰咪唑全身性暴露（見【藥代動力學(xué)】），臨床使用本品時也應(yīng)關(guān)注可能發(fā)生口服制劑使用中報告的下列不良反應(yīng)：

       1.血液和淋巴系統(tǒng)：較多見白細胞減少、粒細胞減少；較少見嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現(xiàn)為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

       2.肝膽系統(tǒng)：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實驗室指標升高；罕見肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中**肝炎的個案報道。

       3.皮膚及其附件：較多見皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見剝脫性皮炎；十分罕見嚴重的過敏性皮膚反應(yīng)，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導(dǎo)的紅斑狼瘡。

       4.胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰 腺炎的個案報道。

       5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應(yīng)報告。

       6.肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛。

       7.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺紊亂（味覺障礙、味覺減退、味覺喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個案報道。

       8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現(xiàn)為腎炎及累及腎 臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節(jié)疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

       （二）【禁忌】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.對甲巰咪唑、其他硫脲類衍生物或本品任何輔料過敏者禁用。

       2.中到重度血細胞計數(shù)紊亂（中性粒細胞減少）者禁用。

       3.非甲狀腺功能亢進癥導(dǎo)致的膽汁淤積者禁用。

       4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。

       5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現(xiàn)急性胰 腺炎者禁用。

       （三）【注意事項】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應(yīng)慎用。

       2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       3.據(jù)報告，使用甲巰咪唑口服制劑時大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時均可出現(xiàn)。建議患者在治療初期前3個月，每周做一次血常規(guī)檢查。維持治療期間每月做一次血常規(guī)檢查。提醒患者出現(xiàn)口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時，應(yīng)立即就診。

       4.建議患者在治療初期前3個月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開始后的12周內(nèi)，應(yīng)提醒患者如出現(xiàn)厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時，應(yīng)立即就診。

       5.甲巰咪唑口服制劑在說明書推薦劑量下，罕見骨髓抑制。骨髓抑制常與口服高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調(diào)整使用其他類型的抗甲狀腺藥物。

       6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應(yīng)盡可能低，并應(yīng)對患者進行嚴密監(jiān)測。

       7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動力學(xué)方面的數(shù)據(jù)，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調(diào)整，給藥劑量應(yīng)該盡可能低。

       8.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時間延長，并使血清堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

       9.甲巰咪唑或卡比馬唑口服制劑上市后監(jiān)測報告中發(fā)現(xiàn)了急性胰 腺炎的報告。治療期間如果發(fā)生急性胰 腺炎，應(yīng)立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰 腺炎病史的患者應(yīng)避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導(dǎo)致急性胰 腺炎復(fù)發(fā)，并且發(fā)病時間縮短。

       （四）【孕婦及哺乳期婦女用藥】項與孕婦相關(guān)的內(nèi)容替換為以下內(nèi)容

       治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       應(yīng)對妊娠期女性的甲狀腺功能亢進癥進行充分治療，以防止嚴重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。

       甲巰咪唑能夠通過胎盤屏障。

       根據(jù)流行病學(xué)研究和自發(fā)報告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用和高劑量使用時）可能導(dǎo)致先天性畸形。

       口服制劑報告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導(dǎo)管異常和室間隔缺損。

       只有在嚴格的個體獲益/風(fēng)險評估后才能在妊娠期間使用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監(jiān)測。

       （五）【老年用藥】項應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       在老年患者中，雖然預(yù)期不會出現(xiàn)藥物蓄積，但仍推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調(diào)整。

       （六）【藥物相互作用】項應(yīng)包含以下內(nèi)容

       碘缺乏可增強甲狀腺對甲巰咪唑的反應(yīng)，而碘過量可降低該反應(yīng)。但是，應(yīng)注意的是在甲狀腺機能亢進的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常時，這些反應(yīng)也可恢復(fù)正常。需要時，醫(yī)生應(yīng)調(diào)整其劑量。

       （七）【藥物過量】項應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       藥物過量可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，出現(xiàn)代謝降低的相應(yīng)癥狀，通過反饋效應(yīng)，可以激活腺垂體，隨后可出現(xiàn)甲狀腺腫的生長。一旦達到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調(diào)，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時，可添加左甲狀腺素。

       意外攝入高劑量的甲巰咪唑?qū)е碌呢撔院蠊俏粗摹?/p>

       （注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂。）