上市賣(mài)斷貨 綠谷九期一屢遭質(zhì)疑！禮來(lái)羅氏等MNC紛紛折戟...

       藥企巨頭們前仆后繼的進(jìn)軍阿爾茨海默病領(lǐng)域，無(wú)疑也是看中了其未被滿足的巨大市場(chǎng)需求，新藥研發(fā)不易，顯而易見(jiàn)巨大的蛋糕面前也存在巨大的投入風(fēng)險(xiǎn)。

       1月30日，綠谷制藥發(fā)布嚴(yán)正聲明，聲明指出近期，饒毅先生在其自媒體公眾號(hào)“饒議科學(xué)”發(fā)布的文章中，對(duì)綠谷制藥研發(fā)的用于治療阿爾茨海默病的新藥九期一（甘露特鈉，代號(hào)：GV-971）發(fā)表了毫無(wú)事實(shí)依據(jù)的言論，包括“所謂治療老年癡呆癥的GV-971被很多人認(rèn)為是假藥”，并稱“如果沒(méi)有嚴(yán)格的調(diào)查，就不能排除GV-971成為中國(guó)二十一世紀(jì)最大造假案的可能性”。

       綠谷制藥表示，要求饒毅先生及相關(guān)媒體立即停止針對(duì)其名譽(yù)的損害行為并刪除不實(shí)言論。當(dāng)前，“硬剛”的饒毅教授并未刪除相關(guān)文章，并且其于1月30日在自媒體上發(fā)表《做自己尊重的人》疑似回應(yīng)紛爭(zhēng)。

       綠谷制藥九期一

       再次站上“風(fēng)口浪尖”

       據(jù)了解，饒毅教授上述有關(guān)言論出自其1月24日自媒體“饒議科學(xué)”上的《樹(shù)欲靜而風(fēng)不止：勸裴鋼的學(xué)生凌堃不要幫倒忙》。事件起源于饒毅教授舉報(bào)林-裴(1999)論文涉嫌學(xué)術(shù)不端。饒教授在相關(guān)回應(yīng)中，又牽扯出“質(zhì)疑綠谷制藥971療效”的陳年舊事。

       再次卷入風(fēng)波的971，其介紹顯示系中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持22年，在中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。2019年11月2日，九期一?通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序在中國(guó)大陸上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。

       阿爾茨海默?。ê?jiǎn)稱“AD”），也即人們俗稱的老年癡呆癥，這是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。藥物是其主要治療方式，譬如對(duì)癥治療的控制伴發(fā)的**病理癥狀得藥物和益智藥或改善認(rèn)知功能的藥物。

       飽受爭(zhēng)議的治療藥物“九期一”，則是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。其作用機(jī)制研究表明，九期一通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。

       971自上市后，有關(guān)爭(zhēng)議就不曾斷過(guò)。2019年11月28日，饒毅在寫(xiě)給國(guó)自然基金委的一封舉報(bào)信中，實(shí)名舉報(bào)耿美玉造假，稱該研究“不造假是不可能的”。這主要是基于2019年9月6日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物所耿美玉團(tuán)隊(duì)的一篇論文登上了Cell Research封面，介紹了GV-971的原理，一句話概括即為通過(guò)重建腸道菌群來(lái)治療阿爾茨海默病。

       2020年7月6日，饒毅教授再次在Cell Research上發(fā)布了一篇簡(jiǎn)短的評(píng)論，質(zhì)疑耿美玉團(tuán)隊(duì)論文的“引用問(wèn)題”和GV-971（“九期一”早期研究時(shí)使用的代碼）的“效用問(wèn)題”。饒毅還表達(dá)了對(duì)該研究可信性的潛在擔(dān)憂，并稱自己從來(lái)沒(méi)有遇到過(guò)一種藥物有這么多的靶點(diǎn)可以治療或緩解一種疾病。

       前不久，2021年1月21日科技部發(fā)布了《有關(guān)論文涉嫌造假調(diào)查處理情況的通報(bào)》，通報(bào)中對(duì)耿美玉研究論文的調(diào)查結(jié)論為：未發(fā)現(xiàn)有造假，但存在圖片誤用。然而，綠谷制藥971和饒教授之間的紛爭(zhēng)卻并未就此停止。此次在回復(fù)裴教授學(xué)生的文章中，饒教授再次提到971涉嫌研究造假，而一直被動(dòng)的綠谷制藥也主動(dòng)發(fā)出嚴(yán)正聲明......

       971上市賣(mài)斷貨，無(wú)緣醫(yī)保目錄

       國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展

       統(tǒng)計(jì)顯示，全球目前至少有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，到2050年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.5億左右。其中，我國(guó)阿爾茨海默病患者人數(shù)最多，約1000萬(wàn)人。隨著人口老齡化加速，預(yù)計(jì)到2050年我國(guó)患者將達(dá)4000萬(wàn)人。

       巨大需求背后，是患者及家屬對(duì)于上市的新藥的極大關(guān)注和渴望。上市后，九期一單盒藥物(150mg14粒3板)定價(jià)為895元，單月的用藥成本為3580元（28天計(jì)算），年用藥成本約為4萬(wàn)元。媒體報(bào)道稱，上市僅10天的“971”就在部分專業(yè)藥房里賣(mài)斷貨。上市23天，該藥銷(xiāo)售額被傳已達(dá)到1.79億。

       在上市之初，綠谷制藥董事長(zhǎng)還指出未來(lái)971有機(jī)會(huì)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，國(guó)家醫(yī)保和患者各支付一部分。然而去年份新版醫(yī)保目錄公布，備受關(guān)注的971卻無(wú)緣進(jìn)入。對(duì)于未進(jìn)入的原因，新浪醫(yī)藥了解到，主要是因?yàn)槠浣捣催_(dá)醫(yī)保局預(yù)期。而此前業(yè)內(nèi)人士預(yù)測(cè)其降幅不會(huì)超過(guò)20%。

       關(guān)于綠谷制藥971和饒毅教授之間的“紛爭(zhēng)”，業(yè)內(nèi)眾說(shuō)紛紜。在此我們不予置評(píng)。相信未來(lái)隨著科技的發(fā)達(dá)，醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，AD病因機(jī)制也會(huì)越來(lái)越明晰，我們關(guān)注并期待AD藥物研發(fā)迎來(lái)突破進(jìn)展。

       在質(zhì)疑聲中，2020年初綠谷制藥也拋出了一項(xiàng)擬投入30億美元的計(jì)劃，稱將支持九期一上市后真實(shí)世界研究、國(guó)際多中心3期臨床研究“綠色記憶”、擴(kuò)大適應(yīng)癥研究和機(jī)制深入研究等。依據(jù)計(jì)劃，綠谷表示將在2024年完成國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取在2025年完成新藥全球注冊(cè)申報(bào)?；趯?duì)國(guó)內(nèi)III期注冊(cè)臨床研究結(jié)果，目前GV-971已獲得美國(guó)FDA和歐洲EMA臨床研究許可，進(jìn)入國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       然而對(duì)于這項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)，業(yè)內(nèi)一些人士表示如果成功了自然是好，能夠造福更多患者。可AD藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，該項(xiàng)試驗(yàn)一旦失敗或恐會(huì)牽涉到國(guó)內(nèi)，觸發(fā)“退市”風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)也不得不引人擔(dān)憂。

       AD藥物研發(fā)“折戟沉沙”

       跨國(guó)藥企巨頭前仆后繼

       據(jù)了解，此前全球用于臨床治療AD的藥物只有5款，并且臨床獲益不明顯。其中，歐美等推薦AD治療一線用藥只包括4款，分別是乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，以及鹽酸美金剛。其中鹽酸美金剛于2003年在美上市，2006年在中國(guó)上市。971的問(wèn)世打破了該領(lǐng)域17年無(wú)上市新藥的僵局。

       業(yè)內(nèi)對(duì)于971的后續(xù)研究表示擔(dān)憂也并不為過(guò)。目前全球制藥巨頭包括禮來(lái)、阿斯利康、強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等在內(nèi)，投資達(dá)數(shù)十億美元之巨的多個(gè)單抗藥物均在該領(lǐng)域III期臨床慘遭失敗。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，1998年至2017年間，全球有146個(gè)阿茲海默癥藥物臨床研發(fā)中心遭遇失敗，40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。整體來(lái)看，AD藥物臨床失敗率高達(dá)97%。

       2018年至今，AD藥物研發(fā)失利的消息也同樣不少。2018年1月初，輝瑞在宣布將停止其AD藥物的研發(fā)并進(jìn)行裁員；武田制藥宣布吡格列酮的阿爾茨海默病Ⅲ期臨床試驗(yàn)失??；禮來(lái)正式發(fā)表了solanezumab(索拉珠單抗)治療AD的一項(xiàng)III期試驗(yàn)失敗數(shù)據(jù)，試驗(yàn)結(jié)果顯示solanezumab并不能顯著延緩AD患者的認(rèn)知能力下降；2月14日，因?yàn)闆](méi)有得到積極的臨床結(jié)果，默沙東宣布終止verubecestat的臨床III期EPOCH試驗(yàn)。2019年1月，羅氏宣布CrenezumabⅢ期臨床失敗；2019年3月，渤健和衛(wèi)材共同開(kāi)發(fā)的AducanumabⅢ期臨床失敗......

       不過(guò)值得關(guān)注的是，歷經(jīng)曲折的Aducanumab在2020年遞交了上市申請(qǐng)，渤健給出的預(yù)測(cè)是2021年3月7日有望獲得FDA是否批準(zhǔn)的決定。該藥物也被業(yè)內(nèi)寄予厚望，Aducanumab是一種與β淀粉樣蛋白結(jié)合的人類(lèi)單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，將沉積蛋白清理出大腦。

       對(duì)于AD藥物研發(fā)失敗率如此之高，專業(yè)人士指出，主要是由于AD確切的病理機(jī)制尚未明確，當(dāng)前藥物研發(fā)大都基于β淀粉樣蛋白沉淀、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、神經(jīng)免疫、神經(jīng)傳遞等假說(shuō)的基礎(chǔ)上，因此大量研究失敗并非偶然。而正是由于病理機(jī)制不明，這也正是行業(yè)質(zhì)疑971通過(guò)影響腸道菌群進(jìn)而影響AD進(jìn)程的關(guān)鍵所在。

       藥企巨頭們前仆后繼的進(jìn)軍該領(lǐng)域，無(wú)疑也是看中了其未被滿足的巨大市場(chǎng)需求，新藥研發(fā)不易，顯而易見(jiàn)巨大的蛋糕面前也存在巨大的投入風(fēng)險(xiǎn)。