前沿 | 從靶向到免疫，非小細胞肺癌迎來多重突破！

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作者：唐捐來源：藥智網(wǎng)

2021-02-02

2020世界肺癌大會（WCLC）在2021年1月28-31日重磅召開，會議期間報道了多個針對肺癌和其他胸腔惡性腫瘤的臨床試驗的重要發(fā)現(xiàn)。隨著WCLC會議的進行，非小細胞肺癌（NSCLC）成為討論最多，最受歡迎的主題。

1. KRASG12C突變的晚期NSCLC治療取得突破性進展

在Presidential研討會上，Bob T. Li展示了備受關注的CodeBreaK 100研究的II期臨床結果。CodeBreaK 100研究是一項針對評估口服抑制劑索托拉西布（Sotorasib）對具有KRASG12C突變的晚期NSCLC治療效果的研究。一般而言，接受二線或三線治療的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者康復情況較差，緩解率＜20％，和中位無進展生存期（PFS）小于4個月，且大約13％的肺腺癌患者存在KRASG12C突變的現(xiàn)象。索托拉西布（Sotorasib，曾用名為AMG 510）是可特異性且不可逆地抑制KRASG12C的一線藥物。在CodeBreaK 100的I / II期臨床試驗結果（NCT03600883）中，索托拉西布（Sotorasib）的耐受性良好，在所有評估劑量水平下，所有患者的緩解率（ORR）均為32.2％。確定的為32.2％，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為10.9個月，中位PFS為6.3個月。而在WCLC 2020，研究者首次展示了該試驗的II期臨床的主要分析結果，數(shù)據(jù)包括DoR，PFS和生物標記物等。結果表明，索托拉西布（Sotorasib）在伴有KRASG12C突變的NSCLC患者中提供了較深的反應和持久的臨床獲益，并具有良好的安全性，從而驗證了先前的1期結果。經(jīng)過四十多年科學家的努力，索拉曲單抗（Sotorasib）可能有可能成為伴有KRASG12C突變的NSCLC患者的第一個靶向治療選擇。

2. 伴有EGFRex20ins的NSCLC迎來治療新方案

在另一個研討會上，Girard及其同事提供了具有來自EGFR外顯子20插入（EGFRex20ins）突變和常見EGFR突變的NSCLC患者的臨床結果比較，發(fā)現(xiàn)由于缺乏有效的治療方式，伴有EGFRex20ins的患者往往預后較差（疾病進展和死亡率較高）。關于EGFRex20ins的治療方案研究，Sabari及其同事報告了阿米萬單抗（amivantamab）CHRYSALIS研究（NCT02609776）的最新結果。阿米萬單抗（amivantamab）具有免疫細胞定向活性的新型人源化EGFR-MET雙特異性抗體。而CHRYSALIS研究旨在以推薦的II期劑量（RP2D），用阿米萬單抗（amivantamab）治療伴有EGFRex20ins和MET突變，且以前曾接受過鉑類化療的NSCLC患者。最新發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，在使用RP2D進行治療的250多例患者中，其療效和持久反應前景可觀，并且安全性可控。

另外同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授也報告了一種針對該類患者治療方案的研究。在一項名為I / II EXCLAIM階段研究（NCT02716116）中，周彩存教授團隊評估了一種針對EGFRex20ins的一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）mobocertinib。數(shù)據(jù)表明（表1），Mobocertinib對伴有EGFRex20ins突變且以前曾接受過鉑類化療的NSCLC患者中顯示出具有臨床意義的益處，其安全性可控。

I / II EXCLAIM階段性研究部分披露數(shù)據(jù)

表1. I / II EXCLAIM階段性研究部分披露數(shù)據(jù)

3. 頑固性EGFR突變型NSCLC患者迎來新曙光

至于EGFR TKI和鉑類化療治療失敗的EGFR突變型NSCLC患者，Helena Yu及其同事報告了一期臨床試驗（NCT03260491）中HER3導向的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）帕特圖單抗（patritumab deruxtecan）治療該類患者的安全性和有效性。這項研究評估了57例經(jīng)過大量其他方案治療無效的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC患者。結果表明（表2），在5.6 mg/kg劑量下，帕特魯單抗（patritumab deruxtecan）在該患者人群中顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性。

NCT03260491階段性研究部分披露數(shù)據(jù)

表2. NCT03260491階段性研究部分披露數(shù)據(jù)

Spira及其同事介紹了抗TROP2 ADC的達托單抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd; DS-1062）的I期TROPION-PanTumor01研究的最新結果，該藥物用于晚期NSCLC患者。這項研究的摘要報告說，在以前接受過標準治療的患者中，達托單抗（datopotamab deruxtecan）的抗腫瘤活性非常優(yōu)秀，并具有可控的安全性。Nakagawa及其同事報告了DESTINY-Lung01 II期研究（NCT03505710）的中期療效和安全性結果。該研究是關于曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在經(jīng)過大量其他治療無效的HER2過表達（中心確認的IHC 2+或3+）NSCLC患者中的抗腫瘤活性。在此中期分析中，T-DXd被證明在大量過度治療HER2的NSCLC患者中具備抗腫瘤活性。T-DXd的安全性也是可以控制的，但是與治療有關的間質性肺疾?。↖LD）仍然是嚴重的不良事件，需要進行主動監(jiān)視和護理。

Gillianne Geet Yi Lai及其同事報告了在TKI耐藥的EGFR突變體NSCLC患者中，單獨接受納武利尤單抗（nivolumab）或與伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合用藥的隨機II期臨床研究。盡管在TKI耐藥的EGFR突變體NSCLC患者中，聯(lián)合用藥沒有明顯的**問題，但研究中并未顯示持久的抗腫瘤效應。

4. 免疫療法助力NSCLC治療

WCLC 2020年會議也提供了來自數(shù)項評估在肺癌中使用免疫療法的試驗的數(shù)據(jù)。Michael Boyer及其同事提供了來自KEYNOTE-598 III期臨床研究（NCT03302234）的數(shù)據(jù)，該研究評估了派姆單抗（Pembrolizumab）和伊匹木單抗（ipilimumab）在先前未經(jīng)治療的、伴隨PD-L1腫瘤比例評分≥50％（TPS≥50％）的轉移性NSCLC患者中的療效。他們指出，將伊匹木單抗（ipilimumab）添加到派姆單抗（Pembrolizumab）中并不能改善療效。而且，與單獨使用派姆單抗（Pembrolizumab）作為轉移性NSCLC的一線療法相比，聯(lián)合用藥**更大。這些數(shù)據(jù)證實了派姆單抗（Pembrolizumab）單一療法是該人群的標準護理。

Kilickap及其同事報告了一項EMPOWER-Lung III期臨床試驗的事后分析結果，該試驗評估在437例PD-L1表達≥ 50％的晚期NSCLC患者中，西米普利單抗（cemiplimab）與鉑類雙倍化療分別作為一線治療方案的療效對比。數(shù)據(jù)表明（圖1），塞米普利單抗治療能夠更好的抑制腫瘤體積增長；且就ORR，PFS和總體生存（OS）而言，塞米普利單抗治療優(yōu)于基于鉑的化療，這與PD-L1表達的增加有關。

PD-1表達量與腫瘤體積減小量的相關性

圖1. PD-1表達量與腫瘤體積減小量的相關性

5. 佐劑治療NSCLC領域再開新篇章

在佐劑治療NSCLC患者的相關研究領域，Margarita Majem提供了ADAURA III期臨床研究（NCT02511106）的結果。該研究針對在EGFR突變陽性的NSCLC的早期階段，使用佐劑奧美替尼治療切除EGFR突變的NSCLC患者的報告結果分析以及術后化療的使用及效果。其實在2020年5月的時候，這項研究就已經(jīng)被報道過，已切除的IB / II / IIIA期NSCLC輔助性奧西替尼可顯著降低復發(fā)風險（HR：0.21; P <.001），并提高無病生存率（HR： 0.17; P <.0001），這導致FDA批準將osimertinib作為EGFR改變的（外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變）NSCLC切除后的輔助療法。此次報道更加詳細介紹了輔助化療后的佐劑奧美替尼的益處。此外，多個研究中心參與的ITACA III期臨床試驗揭露了藥物基因組學輔助化療與標準輔助化療在切除后II-IIIA期NSCLC患者中的治療效果對比。結果顯示，在完全切除的II-III期NSCLC輔助化療方案中，基于mRNA表達所選擇的佐劑在總體存活率和無復發(fā)生存率方面，在統(tǒng)計學上并沒有顯著的生存優(yōu)勢。

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