摘要
藥品在生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)變更非常正常。即使在藥品研發(fā)能力相對較高的發(fā)達國家，一個品種每年的變更控制在5~10個之間，非常常見，且如果涉及的是新品、無菌產(chǎn)品、生物制品等，數(shù)量還會更多。而國內(nèi)，當前對于變更的控制尚不能達到國外先進水平，倘若控制執(zhí)行再不給力，藥品質(zhì)量安全的風險系數(shù)將大大增加。近些年，國內(nèi)藥品行業(yè)爆炸性的“藥害”事件，很多都是源于生產(chǎn)中變更控制不力！
01
GMP體系~變更定義
在GMP體系中，變更~是指對已獲準上市化學藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等多方面提出的涉及來源、方法、控制條件的變化?？梢哉f，為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，以生產(chǎn)出安全、有效、穩(wěn)定的產(chǎn)品為目的所做的更改都可視為變更。而這些變化是一種主動的預先計劃的改變，可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更的范圍包括原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器的變更。
02
GMP體系~變更分類
根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度，以及變更是否能夠影響注冊、變更時限等，有不同的分類方法，可根據(jù)自身實際情況選擇適合自身企業(yè)的分類方法，變更分類包括但不局限于如下所列：
重大變更、一般變更和微小變更（目前企業(yè)應(yīng)用的最多）
重大變更（需要向藥監(jiān)管理部門提交文件申請批準），是指會對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著性影響的變更，主要包括：產(chǎn)品注冊標準的變更；內(nèi)包裝材質(zhì)的變更；儲存條件、標簽、說明書的變更；關(guān)鍵合成路線、主要原料或溶劑、關(guān)鍵工藝參數(shù)、處方成分發(fā)生改變；運行方式、構(gòu)造發(fā)生改變的設(shè)備變更以及生產(chǎn)廠址的變更等。
一般變更（藥政部門備案），是指對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量（安全性、有效性）存在潛在影響的變更，主要包括：生產(chǎn)、質(zhì)量的主要設(shè)備、設(shè)施、儀器的關(guān)鍵部件的更換；關(guān)鍵原輔料的生產(chǎn)合成工藝、質(zhì)量標準、供應(yīng)商的改變；清潔方法的改變；包裝規(guī)格和標簽變更；GMP文件的改變等。
微小變更（不需要向藥監(jiān)部門申請批準或備案），是指對產(chǎn)品的安全性和有效性不會產(chǎn)生影響的變更。這類變更只需寫進年度質(zhì)量報告中。主要包括：設(shè)備設(shè)施的輔助配件的更換；質(zhì)量標準未改變的原輔料供應(yīng)商的變更；中間體生產(chǎn)場地的變更等。
涉及注冊的變更、不涉及注冊的變更
在國內(nèi)的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)法律法規(guī)中多次涉及到變更的條款，如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》均明確規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴格按照注冊批準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)；規(guī)范中多次提到包括生產(chǎn)工藝規(guī)程、操作規(guī)程或 SOP 藥品儲存條件等均應(yīng)按注冊標準進行。
《藥品注冊管理辦法》更是多處提到了注冊中對于變更的具體要求，如變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應(yīng)當提出補充申請；修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的應(yīng)報補充申請；改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品有效期、國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地等應(yīng)報補充申請；變更藥品包裝標簽應(yīng)報補充申請等。
03
GMP體系~變更控制
GMP體系中，變更控制是保證任何對驗證過的工藝、程序、文件、設(shè)備、設(shè)施、供應(yīng)商、物料以及電子軟件系統(tǒng)的變更在執(zhí)行前都經(jīng)過記錄、評估和批準。
變更的主要負責部門，通常是由質(zhì)量管理部門來協(xié)調(diào)整個變更控制過程，要承擔以下工作：
1、協(xié)助發(fā)起人對變更進行評估和分析；
2、指定所有和這個變更有關(guān)的部門來審核，如果變更需要報批國家藥品監(jiān)督管理部門批準，必須通知相關(guān)人員進行申報；
3、將各部門的意見反饋給發(fā)起人；
4、監(jiān)督在變更過程中需要完成的各項工作是否都按照要求徹底完成；
5、對變更進行趨勢分析。
對一個已經(jīng)驗證過的系統(tǒng)的變更往往會伴隨著無法預知的風險，因此，在一個變更的發(fā)起階段，就應(yīng)該進行詳細的評估來判斷這個變更是否必要。這個評估可以從以下方面來進行：
1、是否是藥監(jiān)部門的要求？
2、是否影響到員工的安全？
3、是否是法規(guī)符合的要求？
4、是否會提高產(chǎn)品的質(zhì)量或生產(chǎn)效率？
04
小結(jié)/小感
在剛剛過去的2018，國內(nèi)制藥業(yè)所發(fā)生一系列的**事件，其中就有很大一部分原因來自生產(chǎn)過程中對于變更的隱瞞，其影響極為惡劣，不但企業(yè)自身自食其果，也對整個行業(yè)造成了非常大的負面作用！藥品，作為特殊的商品，關(guān)乎生命，故藥品全生命周期的質(zhì)量控制，自然就極為重要！而由于技術(shù)的進步、質(zhì)量標準的不斷提升，生產(chǎn)中相關(guān)變更的出現(xiàn)，是非常正常且有意義的事情。雖然GMP追求穩(wěn)定，而變更的本質(zhì)不是在挑戰(zhàn)穩(wěn)定，相反，卻是為了更為長遠的穩(wěn)定，而我們每個制藥人所要做的，就是如何使變更更好的得到控制，更好的為藥品的屬性服務(wù)！
全文數(shù)據(jù)：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；CNKI數(shù)據(jù)
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