細胞免疫療法已經歷了較長的發(fā)展歷程，并在近幾年迎來了突破性進展。截至目前，目前全球市場共有366款CAR-T在研，3款CAR-T產品獲批上市，包括 Kite 制藥的 Yescarta 和 Tecartus以及諾華的 Kymriah。隨著復星凱特CAR-T產品獲批將近，預計2021年國內將有數(shù)個CAR-T產品獲批上市，細胞療法在中國的商業(yè)化應用將在今年開啟。
但是一個新興技術的發(fā)展也必然會面臨著許多問題，CAR-T療法如何定價？未來有多少下降空間？產能如何？
一、CAR-T療法商業(yè)化的難點在哪里？
北恒生物王延賓博士表示，細胞療法目前依然處在非常早期的發(fā)展狀態(tài)，每一種技術都有它的發(fā)展歷程，細胞治療產品自2017年首 個產品上市以來，已有3款產品獲批，以后會有更多的產品出現(xiàn)。而且CAR-T作為一種高度個性化的治療方法，無法實現(xiàn)量產，生產成本高，動輒上百萬的治療費用也導致CAR-T療法的患者可及性受到限制。
細胞產品制造和應用過程復雜，全程需要在無菌、無毒素、無偶然污染的環(huán)境下進行，細胞的提取、分離、誘導、擴增和回輸?shù)纫幌盗辛鞒绦枰谳^短時間內完成，對技術人員要求高，對存儲和運輸?shù)囊髧栏瘛６?，細胞免疫療法應用場景必須是醫(yī)院，還需要醫(yī)院做好充足的準備。生物制藥公司需要與醫(yī)院深度配合才能完成患者樣本采集到細胞回輸。
此外， CAR-T療法的安全性需要進一步提高。目前已獲批的3款CAR-T療法在臨床試驗中顯示了突出的療效，但是安全性問題也比較突出。這3款療法的標簽中都被FDA加上了黑框警告，包括細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經**(NT)，此外不良反應還有過敏反應、嚴重感染、延長的血細胞減少、丙球蛋白減少、繼發(fā)性惡性腫瘤等。
二、CAR-T產品如何定價？未來有多少下降空間？
諾華Kymriah定價47.5萬美元，吉利德Yescarta定價37.3萬美元，而實際上CAR-T的總費用不僅包括上述藥品價格，患者還需要支付眾多其他醫(yī)療費用，例如淋巴清除處理以及CAR-T不良反應管理費用、住院費等等。盡管CAR-T療法在治療血液疾病方面優(yōu)勢明顯，但數(shù)百萬的治療費用并不能被多數(shù)患者所承受。
國內CAR-T療法的定價即將揭曉，據王延賓博士透露，復興凱特益基利侖賽注射液可能會降至100萬元以內，但是算上高昂的生產成本，加上營銷費用和前期的研發(fā)投入，未來降價空間有限。而且對于創(chuàng)新藥物，尤其是CAR-T這一類細胞治療藥物，短期內讓醫(yī)保買單并不現(xiàn)實，近100萬的治療費用有多少患者能承受還是未知數(shù)。自體CAR-T產品的另一個瓶頸是產能有限，通常近萬平的GMP商業(yè)化生產基地，但每年產能僅能滿足1000例患者使用，可以預見未來商業(yè)化將面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。
目前細胞療法處于個體化療法時代，隨著新技術不斷涌現(xiàn)，對于未來產品的成本降下來，我們還是充滿了信心。降低成本提高可及性最關鍵的是技術革新，王延賓博士說，北恒生物開發(fā)的通用型CAR-T可顯著生產成本相對自體CAR-T可降低15倍。
三、CAR-T產品未來發(fā)展趨勢
對于CAR-T療法未來發(fā)展趨勢，王延賓博士提到以下幾點：
1、自體CAR-T向通用型CAR-T發(fā)展
通用型CAR-T療法，本質上是一種同種異體 CAR-T 細胞療法，該療法無需從患者體內分離T細胞，而是利用健康志愿者捐獻的 T 細胞，通過基因編輯技術，將T細胞TCR等基因敲除，既避免了宿主對輸注CAR-T細胞的免疫排斥，也避免了異體T細胞對宿主器官的免疫攻擊（GVHD）。通用型CAR-T相較于自體CAR-T，藥物價格低、質量穩(wěn)定、制備成功率高，因而可以實現(xiàn)標準化批量制備、及時供應、降低成本。
2、突破實體瘤療效不佳瓶頸
實體瘤CAR-T研究也是當下熱點。目前，有顯著臨床效果的細胞免疫療法靶點較少，主要集中在CD19，BCMA等血液腫瘤靶點。GPC3,、Claudin18.2、NKG2D等在研實體瘤靶點臨床療效未達預期。將來幾年，CAR-T療法在如何克服實體瘤微環(huán)境和異質性亦將取得突破進展。
3、從單藥到聯(lián)合用藥
CAR-T聯(lián)合藥物治療增強療效和預后也是未來的一個發(fā)展趨勢。比如說，CAR-T與免疫檢查點蛋白（例如PD-1、PD-L1）、溶瘤病毒、BTK抑制劑等聯(lián)合使用，可改善CAR-T療效，提高安全性、提升生存期和生存質量等。
此外，還有很多其他細胞治療產品出現(xiàn)，并非只是CAR-T，將來CAR-NK、Til、TCR-T、CAR-M等均有可能在不同適應癥發(fā)揮作用，百花齊放。
結語
CAR-T療法的出現(xiàn)，讓更多患者看到部分疾病被治愈的可能，為難以治愈的疾病或當前治療標準僅在不同程度上緩解癥狀的疾病提供了選擇。對于中國市場來說，細胞基因治療從技術創(chuàng)新到產業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開始，CAR-T技術的工藝開發(fā)、法規(guī)政策、申報經驗、高成本、商業(yè)化發(fā)展等難題都有待解決。
一個新興技術的發(fā)展也必然會面臨著許多問題，但是隨著技術的更新迭代，細胞免疫療法在突破通用性問題、解決安全性問題、拓展適應癥之后，將會贏得巨大的市場潛力，并且給患者帶來治愈的希望。
你對國內首 個即將上市的CAR-T產品阿基侖賽注射液有什么想法呢？歡迎留言討論~
專家簡介：
王延賓，博士，北恒生物首席運營官。北恒生物是一家領 先的細胞治療治療產品開發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，由國內外頂尖學府的博士及商業(yè)經驗豐富的運營團隊聯(lián)合創(chuàng)立。北恒生物開發(fā)的第五代“現(xiàn)貨”通用型CAR-T細胞治療產品，具有國際領 先的研發(fā)水平，有望從根本上解決當前CAR-T“成本高、時間久、生產難、個性化”的困境，真正實現(xiàn)免疫細胞治療的可及性。搭建生命與健康之橋，讓每一位患者得到治愈機會。
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