岸邁生物CMO彭彬：從靶向“神藥”格列衛(wèi)起步，向“下一類劃時代”藥物進軍

       步入21世紀以來，免疫療法取得了長足的進步，PD-1/PD-L1、CAR-T等免疫療法向一個個疑難雜癥發(fā)起猛攻，而被寄予厚望的“下一代劃時代”藥物——雙特異性抗體藥物（雙抗，BsAb），也逐漸變成了藥企“必爭之地”，成為新藥研發(fā)投資的“新寵”。

       在剛剛過去的JPM健康大會上，國內(nèi)雙抗藥物領(lǐng)域“領(lǐng)跑者”岸邁生物向世界展示了雙抗領(lǐng)域中正在崛起的中國創(chuàng)新力量，其旗下首 款自研雙抗藥物即將進入2期臨床，有望成為可與制藥巨頭強生旗下產(chǎn)品相競爭EGFR/MET 雙抗。

       最近，生物探索有幸采訪到岸邁生物首席醫(yī)學官彭彬博士。這個曾經(jīng)參與將“神藥”格列衛(wèi)由首次臨床帶入市場的臨床藥理學專家，通過分享其自身藥物研發(fā)的經(jīng)歷，為我們講述了在“百舸爭流”的新藥研發(fā)環(huán)境中，雙特異性抗體的無限可能。

       師從世界臨床藥理學“大牛”，參與將格列衛(wèi)從臨床推向市場

       在Peter Nowel用三段文字顛覆了世界對白血病認知的41年后，諾華靶向藥物格列衛(wèi)的誕生終結(jié)了慢性粒細胞白血病治療領(lǐng)域細胞毒 藥物“殺敵一千自損八百”歷史，再次震撼世界。然而鮮為人知的是，參與將這款劃時代藥物推向全球市場的包括有彭彬所帶領(lǐng)的臨床藥理團隊，彼時，他剛剛完成從英國校園到瑞士職場的轉(zhuǎn)變。

       要知道，新藥研發(fā)對于藥企而言是一場“九死一生”的大冒險，平均僅有9.6%的藥物能夠經(jīng)受住臨床檢驗并成功上市，而測試藥物有效性的2期臨床更是一道“坎兒”，通過率僅為30.7%，殘酷的淘汰率要求研發(fā)人員必須擁有過硬的藥物研發(fā)知識。在重重阻力下，開啟藥物臨床研發(fā)職業(yè)生涯不久的彭彬突破格列衛(wèi)研究的種種困難和挑戰(zhàn)，靠的是什么？

       事實上，在進入諾華前，彭彬曾師從國內(nèi)臨床藥理學教授——趙香蘭教授，博士期間師從腫瘤臨床藥理專家Dr.HerbieNewell，以及博士后師從國際臨床藥動學鼻祖、英國曼徹斯特大學藥學系Malcolm Rowland教授。在國外博士后學習期間，他還憑借扎實的學術(shù)造詣和實踐功底主導(dǎo)翻譯了Rowland教授撰寫的、當時國際上最熱門藥動學書籍——《臨床藥動學》，后來該書在我國出版發(fā)行，為國內(nèi)臨床藥動學的發(fā)展帶來了前沿的新理論、新技術(shù)，也是國內(nèi)許多醫(yī)藥院校的經(jīng)典教科書。

       正是憑借深厚的臨床藥理學知識，彭彬及團隊逐漸探討出格列衛(wèi)兼顧有效性和安全性的最 佳臨床劑量，以第一作者或參與作者身份在國際著名雜志發(fā)表了一系列格列衛(wèi)的臨床研究論文，一代抗癌“神藥”由此嶄露頭角。

       回憶起這段“高光”時刻，彭彬充滿了自豪：“這是我迄今為止的人生中最有意義的一段時光。親自參與現(xiàn)在看來意義非凡的臨床研究，將它推向市場，造福全世界的患者，這對于任何一個科研工作者而言都是一種榮光。”

       加入岸邁生物，為中國原創(chuàng)新藥添把火

       雖然格列衛(wèi)以及國際上其他新藥的誕生給全世界患者帶來了新的希望，然而受各方面因素影響，進口藥上市時間滯后以及藥價高昂的問題卻成為我國廣大患者獲得救命藥路上的“攔路虎”。與此同時，盡管我國出臺了一系列政策和法規(guī)推動國內(nèi)臨床項目的開展，但是十年前幾乎沒有國際制藥巨頭在我國進行早期臨床研究。

       2009年，彭彬已經(jīng)在外企積累了十多年的藥物開發(fā)經(jīng)驗。也正是這一年，他領(lǐng)導(dǎo)諾華早期臨床團隊把與Incyte合作研發(fā)的高選擇性口服小分子MET抑制劑（capmatinib）早期臨床項目帶來了中國和亞太地區(qū)，開展早期全球臨床研究，在一眾跨國企業(yè)中開創(chuàng)了先河，為諾華以及其他跨國藥企在中國進行早期臨床項目提供了經(jīng)驗參考，同時也為國內(nèi)患者更好地從現(xiàn)代醫(yī)學臨床研究中受益提供了助力。

       后來，capmatinib成為美國FDA批準的首 款MET外顯子14跳躍突變轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌特異性靶向療法，也被看作是肺癌靶向藥耐藥后的新希望。對此他和他的諾華團隊功不可沒。

       2018年，在越來越多希望藥物落地中國之時，國內(nèi)患者治療情況仍然不夠理想，癌癥患者五年的存活率僅為30.9%，不到發(fā)達國家的一半。與此同時，七成藥物由國外藥企供給、九成創(chuàng)新藥由國外藥企研發(fā)的事實進一步凸顯出打開我國創(chuàng)新藥物開發(fā)新格局、改變治療現(xiàn)狀的必要性和緊迫性。

       正因如此，在諾華的事業(yè)如火如荼推進之時，彭彬卻做出了一個令身邊的朋友們意想不到的決定——接受在國內(nèi)成立僅2年時間的上海岸邁生物發(fā)來的邀請，開始致力雙抗藥物的臨床研發(fā)工作。

       對于這一決定，彭彬坦言：“中國是肺癌第一大國，巨大的臨床需求亟待解決。當時岸邁的第一款雙抗產(chǎn)品是針對cmet和EGFR靶點，正好‘撞’在我熟悉的領(lǐng)域里。如果能夠?qū)⑦@款藥物推向市場，或許會催生出首 款國產(chǎn)的針對cmet/EGFR的雙抗藥物，國內(nèi)患者就能夠用上更便宜、有效的產(chǎn)品。”

       洞察腫瘤治療領(lǐng)域，雙抗藥物或為理想療法

       事實上，不僅僅是岸邁的產(chǎn)品研發(fā)前景，彭彬看好的更是雙抗藥物所向披靡的治療潛力。在臨床藥物研發(fā)領(lǐng)域深耕20多年，彭彬見證了腫瘤治療從化療藥物到靶向藥物，再到免疫治療的時代更迭，可以說，腫瘤治療正朝著更安全、更有效的方向穩(wěn)步邁進，而在技術(shù)進步的驅(qū)動下再次嶄露頭角的雙抗藥物，或許是治愈癌癥以及其他各類疑難雜癥的一個理想療法。

       CAR-T、PD-1/PD-L1是當前最火熱的癌癥免疫療法，但是前者在實體瘤治療領(lǐng)域療效目前仍不盡人意，而后者單藥治療黑色素瘤、肺癌也只有20%的有效性。

       雙特異性抗體能夠同時特異性結(jié)合兩種抗原或兩個表位的抗體分子，這一特性本身就注定了它的“不平凡”。雙抗藥物治療效果可以高于普通抗體，而且不是簡單的兩個單抗的相加。

       彭彬表示：“CAR-T療法的原理是在體外對被迫‘沉默’的T細胞進行改造，使之能夠識別腫瘤細胞后再輸回體內(nèi)，這需要醫(yī)療機構(gòu)具有相當?shù)脑O(shè)備和技術(shù)條件。而雙抗藥物就像‘吸鐵石’，能夠一手抓住淋巴細胞，一手抓住癌細胞，直接在體內(nèi)起到與CAR-T同樣的治療效果，治療過程更加簡單。”

       當然，我國雙抗藥物起步較晚是不爭的事實，但是在2020年10月底舉行的DIA中國年會上，彭彬卻大膽預(yù)測，在雙抗藥物臨床研究數(shù)量方面，或許不久后中國就將趕超國外。

       此次采訪中，他進一步解釋了作出這一預(yù)測的原因：“2018年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，有國外學者提出，中國藥企發(fā)起的CAR-T臨床研究總數(shù)已經(jīng)超過了美國，這是CAR-T的情況。在雙抗領(lǐng)域，2018年我國鉆研雙抗的企業(yè)屈指可數(shù)，僅僅兩年時間，已經(jīng)有幾十家企業(yè)在雙抗領(lǐng)域發(fā)力，三四十個雙抗項目正在推進。我相信從這兩方面的趨勢來看，未來我國雙抗研究必然會迎來井噴式發(fā)展。”

       不懼市場競爭，追求更安全、有效的藥物

       盡管雙抗藥物優(yōu)勢明顯，但是自1960年這一概念問世以來，目前全球僅有3款雙抗藥物上市，與其他療法相比進展相對緩慢。彭彬認為，技術(shù)的局限是造成這一情況的主要原因，。

       “科學的發(fā)展必然伴隨著技術(shù)的進步。靶點的選擇、平臺和技術(shù)的先進性以及藥物本身的成藥性是成功研制雙抗藥物的三個必備要素。但是平臺和技術(shù)之于雙抗藥物，就像芯片在電腦和手機中的地位，這是核心，只有將平臺和技術(shù)做好，研制的藥物才有足夠的保障。”

       這也正是岸邁生物的優(yōu)勢所在。當前全球已有30多種雙特異性抗體開發(fā)和生產(chǎn)的商業(yè)化技術(shù)平臺，而岸邁生物自主研發(fā)的FIT-Ig?技術(shù)平臺已在美國獲得專利授權(quán)，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突變、也不包含連接肽鏈及任何非抗體序列的雙特異性抗體技術(shù)，具備高度的成藥性和產(chǎn)業(yè)化效率。

       據(jù)彭彬介紹，在這一專有技術(shù)平臺的基礎(chǔ)上，岸邁生物采用的是自主研發(fā)的產(chǎn)品策略，獨立完成從靶點選擇到后期成藥性評價的一系列工作。“盡管風險相對較大，但是對于我們來說，這么做心里會更踏實一些。”

       目前，岸邁生物的第一款產(chǎn)品cmet/EGFR雙抗（EMB-01）正在進行1期臨床研究，未來可能的適應(yīng)癥包括肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤等。從此前強生公司同靶點產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)來推測，EMB-01或?qū)⒈憩F(xiàn)出不俗的療效。預(yù)計該產(chǎn)品將在今年上半年進入2期臨床階段。第二款產(chǎn)品PD-1/LAG-3雙抗（EMB-02）的IND申請也已于2020年9月獲得FDA批準。

       不過，從國內(nèi)外雙抗藥物臨床進展來看，EMB-02未來或許將面臨激烈的競爭。但是彭彬?qū)Υ瞬⒉粨鷳n：“任何一個靶點或是熱門的藥物都會面臨競爭，但最后的結(jié)果往往是給患者帶來更安全有效的藥物，同時企業(yè)之間也可以取長補短。當然，我們也有自己的策略去應(yīng)對競爭，找出自己的競爭優(yōu)勢。”

       雙抗研發(fā)活力迸發(fā)，技術(shù)和平臺是致勝關(guān)鍵

       據(jù)灼識咨詢統(tǒng)計，截至2020年6月22日，全球范圍內(nèi)有97項正在進行（不包括已完成、暫停及終止的試驗）的雙特異性抗體臨床試驗。僅國內(nèi)而言，2020上半年共登記公示了 13 項臨床項目，雙抗研發(fā)創(chuàng)新活力正在逐步釋放。

       當然，正如藥物研發(fā)是一個在失敗中尋求成功的漫長過程，擁有較高準入門檻的雙抗藥物研發(fā)則更為不易。在這方面，長期致力于臨床藥物開發(fā)工作的彭彬已經(jīng)摸索出一套“秘籍”：藥物研發(fā)人員必須要有“不撞南墻不回頭”的決心，必須要Follow Science、Believe Science并堅持下去，有時候往往只差“臨門一腳”，就能夠打開柳暗花明的新局面。

       據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2025年，雙抗研發(fā)管線的增長速度可以達到常規(guī)單抗藥物的3倍，且隨著全新雙抗進入市場，同時已上市雙抗獲批更多適應(yīng)癥，市場規(guī)模將達到80億美元。

       隨著新的靶點、技術(shù)的出現(xiàn)以及人們對這一類藥物認識的不斷深入，彭彬相信，未來5年將會有更多雙抗藥物上市。不過，技術(shù)和平臺將會是藥企之間拉開差距的關(guān)鍵。