抗生素“青出于藍(lán)”的接班者——抗菌肽

       說(shuō)起抗生素這個(gè)名詞，似乎陌生中透漏著一絲熟悉，可能很多時(shí)候我們會(huì)覺(jué)得生活中見(jiàn)到的頻率很高，但更大的概率其實(shí)是出現(xiàn)在一些影視劇中，這樣的橋段大家肯定不會(huì)陌生：地下黨在敵占區(qū)浴血奮戰(zhàn)，跟鬼子斗智斗勇，費(fèi)盡千辛萬(wàn)苦搞到一些盤(pán)尼西林（Penicillin）送回到后方，以提供藥物物資援助。因此出了這樣的一句俗語(yǔ)——“外行看戰(zhàn)術(shù)，內(nèi)行看后勤。”

       二戰(zhàn)中最重要的藥物可能就屬于抗生素盤(pán)尼西林——即青霉素，但歷經(jīng)了這么多年的發(fā)展，它早已淡出了我們的視野，越來(lái)越多的抗生素如雨后春筍般涌現(xiàn)出來(lái)，但抗生素大范圍和大批量所導(dǎo)致的一項(xiàng)非常致命的問(wèn)題（耐藥性）就逐漸凸顯出來(lái)。這是一項(xiàng)全球性的危機(jī)與挑戰(zhàn)，需要全球合作和全面努力，以設(shè)計(jì)和生產(chǎn)有效的抗菌劑，從而限制耐藥性病原體的傳播?？咕囊?yàn)榭咕钚愿摺⒖咕V廣、種類多、可供選擇的范圍廣、靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等原因，而被認(rèn)為將會(huì)在醫(yī)藥工業(yè)上有著廣闊的應(yīng)用前景。目前，已有多種多肽抗生素正在進(jìn)行臨床前的可行性研究，其中magainins已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段。

       抗菌肽簡(jiǎn)介

       抗菌肽是指體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)而產(chǎn)生的一類具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，分子量在2000～7000左右，由20～60個(gè)氨基酸殘基組成。這類活性多肽多數(shù)具有強(qiáng)堿性、熱穩(wěn)定性以及廣譜抗菌等特點(diǎn)。

       抗菌肽根據(jù)其結(jié)構(gòu)可大致分為四類：螺旋型、片狀、延伸型和環(huán)狀。有些抗菌肽完全由一個(gè)螺旋或薄片組成，而另一些則具有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。延伸肽的特點(diǎn)是缺乏可識(shí)別的結(jié)構(gòu)基序。但是，它們含有大量的特定氨基酸，如精氨酸、色氨酸、甘氨酸和組氨酸，其三維抗菌肽結(jié)構(gòu)的多樣性如下圖所示：

       抗菌肽在昆蟲(chóng)防御系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的第一個(gè)證據(jù)是在1996年獲得的，當(dāng)時(shí)Ho mann及其同事證明了去除抗菌肽合成的遺傳機(jī)制會(huì)使果蠅容易受到真菌感染[1]。之后，隨著抗菌肽在哺乳動(dòng)物宿主防御中的重要作用的發(fā)現(xiàn)，抗菌肽的科學(xué)研究和臨床應(yīng)用越來(lái)越受到重視。從那時(shí)起，幾乎所有的多細(xì)胞生物都發(fā)現(xiàn)并鑒定了抗菌肽。目前抗菌肽數(shù)據(jù)庫(kù)含有超過(guò)3000種 抗菌肽，預(yù)計(jì)這一數(shù)字將在未來(lái)幾年會(huì)得到進(jìn)一步的增加。

       抗菌肽的作用機(jī)制

       抗菌肽最普遍的作用機(jī)制是通過(guò)它們?cè)诩?xì)菌細(xì)胞膜上的直接活性。簡(jiǎn)而言之，抗菌肽結(jié)合導(dǎo)致膜電位的破壞、膜通透性的改變和代謝物的滲漏，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡[2]?？咕牡膸щ娦杂兄谒鼈兣c細(xì)菌膜相互作用的能力。大多數(shù)抗菌肽具有凈正電荷，因此被稱為陽(yáng)離子抗菌肽。陽(yáng)離子抗菌肽和陰離子細(xì)菌膜之間的靜電相互作用穩(wěn)定了抗菌肽與細(xì)菌膜的結(jié)合。隨后，細(xì)菌膜被破壞，導(dǎo)致抗菌肽進(jìn)入膜中，通常形成孔隙。

       抗菌肽的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們對(duì)傳統(tǒng)抗生素存在固定的生物靶點(diǎn)。此外，許多抗菌肽的一個(gè)獨(dú)特特性是它們的多種作用機(jī)制，它們共同構(gòu)成了它們的整體抗菌活性。例如，人源cathelicidin LL-37表現(xiàn)出直接的抗菌殺滅、免疫調(diào)節(jié)和抗生物膜活性[3]。LL-37最常見(jiàn)的作用是作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，同時(shí)也能調(diào)節(jié)促發(fā)炎和抗發(fā)炎免疫反應(yīng)。此外，LL-37在生理相關(guān)濃度下發(fā)揮抗生物膜活性，遠(yuǎn)低于其體外最低抑制濃度（MIC）。因此，抗菌肽，如LL-37，具有多樣性和劑量依賴性的作用機(jī)制。

       抗菌肽的治療潛力

       抗菌肽通過(guò)多種機(jī)制和不同途徑發(fā)揮作用的能力，不僅增加了其抗菌活性，而且降低了發(fā)生耐藥性的傾向。通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用可以很大程度上降低細(xì)菌同時(shí)獲得多種突變的可能性，這使得抗菌肽在耐藥性上具有很好的治療潛力。此外，由于許多抗菌肽作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜位點(diǎn)，細(xì)菌必須完全重新設(shè)計(jì)其細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)才能發(fā)生突變，需要在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)才可能發(fā)生多個(gè)突變[4]。在癌癥化療中，聯(lián)合使用多種機(jī)制不同的藥物來(lái)限制腫瘤的耐藥性是很常見(jiàn)的[5]。然而，多種藥物的使用增加了化療的潛在副作用和**。因此，具有多種互補(bǔ)機(jī)制的單一抗菌肽藥物可能具有相同的抗菌效果，且副作用最小。

       抗菌肽的這些優(yōu)良特性也由此產(chǎn)生了與抗生素合用的另一個(gè)潛在的治療方案，即抗菌肽與抗生素聯(lián)合治療，這可以在很大程度上減少或繞過(guò)抗生素耐藥行為的發(fā)生。例如，抗菌肽DP7聯(lián)合治療可以很好的根除金黃色葡萄球菌、大腸桿菌對(duì)萬(wàn)古霉素和阿奇霉素的耐藥性。這表明了一種藥物的**或副作用在低劑量聯(lián)合使用時(shí)可以降低的臨床相關(guān)性?？咕牟粌H表現(xiàn)出與抗生素的協(xié)同作用，而且還可能與免疫系統(tǒng)的組成部分協(xié)同作用[6]。

       盡管目前有大量的天然抗菌肽發(fā)揮了優(yōu)異的療效，但依舊有很多的潛在修飾可以用來(lái)產(chǎn)生新的抗菌肽。例如，類肽是一種對(duì)蛋白質(zhì)水解有抵抗力的肽模擬物，因此可延長(zhǎng)其半衰期用于治療。在這類肽模擬物中，側(cè)鏈附加在氮原子上，而不是附加在α碳上?？咕膍againin的合成模擬物已被開(kāi)發(fā)用于調(diào)節(jié)芳香基團(tuán)的構(gòu)象和調(diào)整分子上的總電荷。在這種magainin模擬物中也觀察到增強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，包括中性粒細(xì)胞趨化物和增強(qiáng)的巨噬細(xì)胞活化。

       抗菌肽的未來(lái)展望

       全球呼吁采取行動(dòng)，開(kāi)發(fā)新型抗菌化合物，以避免下一次抗菌危機(jī)。大量的抗菌肽正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，顯示了其臨床潛力。作為一類很有前途的抗菌化合物，抗菌肽仍有許多工作要做。臨床試驗(yàn)中的許多抗菌肽由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不當(dāng)或缺乏有效性而未能推向市場(chǎng)。因此，對(duì)肽基抗菌劑與復(fù)雜人類環(huán)境之間相互作用的更多研究將有助于評(píng)估這些藥物的真正潛力。

       化學(xué)修飾抗菌肽結(jié)構(gòu)的能力幾乎是無(wú)限可能的。確定一個(gè)共同的藥效團(tuán)和理想的修改將提高能力的化合物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)中的許多化合物都經(jīng)過(guò)某種化學(xué)修飾，以提高其可藥用性。在這個(gè)過(guò)程中，我們積極利用先進(jìn)的數(shù)字圖書(shū)館和建模軟件的開(kāi)發(fā)將進(jìn)一步優(yōu)化這些化合物的開(kāi)發(fā)，使得成功性和療效不斷優(yōu)化。

       最后必須要強(qiáng)調(diào)的是，雖然抗菌肽的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)意義深遠(yuǎn)的工作，但我們決不能重蹈覆轍，必須努力限制對(duì)新型抗菌化合物的耐藥率。雖然研究表明抗菌肽具有較低的抗藥性傾向，但這種現(xiàn)象是不可避免的進(jìn)化結(jié)果。不斷開(kāi)發(fā)多種抗菌化合物和抗菌作用機(jī)制將有助于限制抗生素耐藥性的影響。此外，當(dāng)一種新的抗菌藥物投放市場(chǎng)時(shí)，它將需要詳細(xì)的監(jiān)測(cè)和管理。限制在非必要病例中使用抗菌藥物，或與抗生素合用，將進(jìn)一步限制耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)。

       參考文獻(xiàn)：

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