Tim Freeman粉體流動專欄 | 使用粉體測試優(yōu)化無定形固體分散體加工性能

       使用無定形固體分散體（ASDs）體系，將藥物活性成分分散于親水、水溶性賦形劑或基質(zhì)中，是目前提高難溶性 藥物生物利用度的公認策略。然而，通常得到的材料生產(chǎn)效率也相對較低。更具體地說，對于高載藥量的片劑而言，流動特性和可壓性也并非最理想的狀態(tài)。ASDs可通過不同的工藝路線制備，包括噴霧干燥（SD）和熱熔擠出（HME）等，生產(chǎn)具有相同成分但物理性能不同的分散體。因此，在提高生物利用度并確保穩(wěn)定性的限制條件下，存在控制加工性能的空間。

       本說明總結(jié)了愛爾蘭利莫瑞克大學伯納爾研究所的研究人員在解決ASDs表征方面的問題時所完成的工作，同時解釋并預測了樣品在下游工藝性能方面的差異1。在詳細的研究中測量并比較了SD和HME兩種方法所生產(chǎn)的ASDs形貌和流動性，確定影響加工行為的潛在差異。結(jié)果驗證了運用動態(tài)、剪切和整體測試考察ASD，對于全面且與工藝相關的表征而言極具價值。

       實驗方法：準備固體分散體

       伊曲康唑（ITZ - Xi an Liphar Biotech Ltd, Xi an City, China）、Soluplus（BASF, Ludwigshafen, Germany）和HPMCP HP-55（羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯- Shin Etsu, Chiyoda, Japan）的三元ASDs使用噴霧干燥和熱融擠壓法合成。

       選用實驗室規(guī)格的噴霧干燥儀（Büchi B290, Essen, Germany），使用30-40-30 w/w比例的ITZ-Soluplus-HPMCP于二氯甲烷-甲醇溶液中進行噴霧干燥。采用濃度為10% w/v的溶液，噴嘴直徑0.7mm。所有的處理條件均參考之前的實驗，得到的粉體立即轉(zhuǎn)移到不銹鋼盤中，然后于真空烘箱中儲存一夜，確保殘留的溶劑完全清除。隨后，粉體儲存于密封的玻璃瓶中，再置于干燥器中，下方放置脫水分子篩。

       使用熱融擠壓法生產(chǎn)ASD時，使用435µm篩分HPMCP，去除大顆粒。然后手動預混合比例為30-40-30 w/w的ITZ-Soluplus-HPMCP混合物，并加入雙螺桿擠出機（Three-Tec GmbH, Seon, Switzerland）。加料填充入模具，擠出機的加熱區(qū)域溫度控制在80、110、120、140和150°C；螺桿轉(zhuǎn)速設定為15 rpm。同樣地，以上這些處理條件都是基于之前的實驗。所得擠出物經(jīng)過1分鐘的研磨（Retsch Mixer Mill MM 400, Haan, Germany），而后篩分得90 - 435µm和 <90µm的部分，分別存儲于噴霧干燥樣品相同的條件下。

       將收到的樣品ITZ、Soluplus、HPMCP、預擠壓的原料混合（物理混合）和制備得到的ASDs進行電鏡掃描（SEM - Jeol CarryScope JCM 5700, Tokyo, Japan）和粉體測試（FT4粉體流變儀, Freeman Technology, Tewksbury, UK）--測量動態(tài)、剪切和整體特性--采用儀器的標準測試程序2。此外，還進行了模擬壓實，真密度測量，處方/壓片和體外溶出測試。然而，本案例中僅討論樣品形貌和粉體性質(zhì)的差異，及其對加工行為所存在的潛在影響。詳細研究請參閱文獻1。

       ASD制備方法的影響：（1）顆粒形貌

       掃描電鏡圖顯示三種原料顆粒的形貌差異非常大（圖1 A - D）。伊曲康唑顆粒表面較為平滑，呈楔形，晶體尺寸約為40µm×10 µm。而Soluplus的顆粒形狀更規(guī)則，幾乎都是球形，直徑約為250µm。HPMCP顆粒為細長、繭狀或莢狀的結(jié)構(gòu)，表面光滑但有破損；顆粒尺寸約為350µm×70µm。原料混合物的圖像也可以看出伊曲康唑與賦形劑相比更細小。

圖 1：電鏡圖A至D，原料：

伊曲康唑 (x2000)、Soluplus (x50)、

HPMCP (x430)、物理混合物 (x50)

       E至H，ASDs：HME&BM <90µm部分 (x250)、HME&BM 90 - 450µm部分 (x250)、SD (x250)、SD (x1000)

       兩種ASDs在形貌上具有明顯的差異。熱熔擠出和球磨（HME&BM）后，產(chǎn)生的顆粒不規(guī)則，表面粗糙（圖1 E和F）。細顆粒的部分其尺寸約為50 µm×55 µm；粗顆粒的部分其尺寸約為240 µm×350 µm。相較之下，噴霧干燥（SD）所得顆粒為較小的空心球。SD樣品是由直徑小于30µm的整球或爆裂球組成，絕大多還有部分約40 - 60µm的皺褶球團聚物，而皺褶小球則小于10µm（圖1 G和H）。從溶出的角度而言，細顆粒存在明顯的優(yōu)勢，但往往流動性也較差，加工中的表現(xiàn)也不理想。

       ASD制備方法的影響：（2）動態(tài)粉體特性

       動態(tài)測試中測量槳葉精確旋轉(zhuǎn)穿過粉體時施加在槳葉上的軸向和旋轉(zhuǎn)力所產(chǎn)生的流動能。使用25 ml測試容器，測量原料、物理混合物和兩種ASDs的動態(tài)特性來評估穩(wěn)定性、流速敏感性和充氣敏感性2，其中物理混合物無充氣數(shù)據(jù)。

(a)

(b)

圖 2：穩(wěn)定性和變流速測試（Stability and variable flow rate）可知HPMCP，

尤其Soluplus的流動特性如何隨著重復測試而變化，

以及噴霧干燥ASD對流速的敏感性（Flow rate index）。

       穩(wěn)定指數(shù)（Stability Index, SI）值接近于1表明伊曲康唑、物理混合物和兩種ASDs相對穩(wěn)定（見圖2a和b）。Soluplus和HPMCP的SI值分別為1.91+/-0.35和1.35+/-0.17，穩(wěn)定性較差（圖中未繪制完整的數(shù)據(jù)點）。由于這兩種材料都是聚合物，這種不穩(wěn)定性可能與靜電的積聚有關。

       所有測試材料的流速指數(shù)（Flow Rate Index, FRI）值均在1.5至3.0的范圍內(nèi)，但SD ASD樣品的FRI值為3.73（見圖2a和b）。通常粘性粉體FRI值>3.0，因此噴霧干燥所得的細顆粒其結(jié)果也與這一情況吻合。SD ASD明顯與HME&BM ASD存在差異，后者FRI值為1.40，表明加工過程中兩種材料對流速變化的響應明顯不同。這一參數(shù)與加工性能直接相關3，所得結(jié)果也與混合和填料等單元操作密切相關。

圖 3：充氣測試進一步區(qū)分兩種ASDs，

充氣明顯改變了HME&BM樣品的流動能，

而充氣對SD樣品的影響較小。

       充氣測試中氣流速度高達10 mm/s，原料與ASDs對于所引入的空氣具有不同的響應（見圖3）。伊曲康唑的充氣能比（AR）值為1.62 - 3.51，接近典型值范圍（2 - 20）中較不敏感的一側(cè)。對于粘性較強的粉體，較大的顆粒間作用力阻礙了空氣流經(jīng)單個顆粒，抑制了潤滑和流化作用，流動能降低。因此，粘性較強的粉體充氣時相對不易變化，并且具有較低的AR值。伊曲康唑較小的粒徑和楔狀的形貌減弱了顆粒間相互作用，抑制了顆粒間運動，從而理論驗證了AR值結(jié)果。

       HPMCP和Soluplus的AR值都較低，分別為1.38 - 1.68和0.45 - 0.54，表明兩者在測試范圍內(nèi)都不受到充氣的作用。HPMCP顆粒的粒徑和形狀都導致其低效的堆積，其實密度的數(shù)據(jù)也證實了這一點（見下文）。任何水平方向的堆積都增加了向上推動顆粒的可能性，但開放的堆積結(jié)構(gòu)使得空氣很容易通過粉體。通過嚴格模擬的方法，顆粒相對較大且形狀規(guī)則的Soluplus粉床也可能帶有顆粒團，透氣性較好，進一步減少了充氣所造成的影響。賦形劑明顯改善了流動性，實際上也與靜電積聚相關，而非受到充氣的作用。

       SD ASD樣品具有較低的AR值，為1.73 - 2.02?？紤]到顆粒粒徑和表面織構(gòu)（許多粒徑范圍<10µm）以及明顯的團聚趨勢，對于充氣較低的敏感性實際歸因于較大的顆粒間粘結(jié)力。相比之下，HME&BM的AR值很高，為45.9 - 58.2。由于樣品為篩分前進行的測試，因此粒度分布較寬，相比SD樣品的中值粒徑較大。對于HME&BM樣品而言，氣流向上流經(jīng)顆粒時潤滑了顆粒間相互作用，流動性增強，誘導了流化行為，同時流動能急劇下降。不同制備方法所得的ASDs對于氣流的響應存在顯著的差異，因此對例如Würster包衣、流化床微膠囊化、氣動操作和壓片等工藝過程會產(chǎn)生重大的影響。片混合物的中模填充效率與其對空氣的響應直接相關，因為空氣必須快速從模具中逃逸才能形成有效的填充。

       ASD制備方法的影響：（3）剪切特性

       動態(tài)測試作為工藝相關研究中，最 具信息量的粉體測試技術(shù)，剪切盒測試對理解中、高應力下的粉體行為以及優(yōu)化料斗性能而言都特別重要。因此，測量剪切特性也補充了動態(tài)粉體測試。通過測量一個固結(jié)粉體平面相對于另一個平面剪切所需的力來獲得剪切盒特性。

圖4/表1：剪切測試表征了粉體在中、

高應力下的行為，對料斗性能的說明和控制尤其重要。

       使用1ml和10ml測試容器對伊曲康唑、原料混合物和兩種ASD進行剪切盒測試。

       伊曲康唑、原料混合物和兩種ASDs的屈服軌跡圖和剪切參數(shù)列于表1。伊曲康唑的流動函數(shù)（ffc或FF）為2.03 +/- 0.03，而原料混合物的流動函數(shù)為1.98 +/- 0.25。可見兩者位于粘性、高粘性粉體的界限（ffc = 2）。SD樣品ffc為3.45 +/- 0.18，歸為粘性樣品，而HME&BM樣本ffc明顯較高，為57.01 +/-53.62，表明該樣品能夠自由流動。雖然相比自由流動的HME&BM ASD樣品，粘性粉體的重復性非常好，誤差非常小，但事實上重復性仍是目前剪切盒測試方面公認的挑戰(zhàn)。

       針對流動性相似的材料，使用無約束屈服強度（UYS）能對其進行排序區(qū)分，UYS值越高通常粉體粘性更強。內(nèi)摩擦角（AIF）作為屈服軌跡的斜率（見圖4），說明了粉體對遞增的固結(jié)條件所具有的敏感程度，內(nèi)摩擦角越大，敏感程度越大。同時，兩種原料的AIF值最高，HME&BM樣品的（44.09+/-8.75o）明顯高于SD樣品的（27.75 +/-0.61o）。這一性能的差異也與包裝、運輸和料斗卸料等行為極其相關。

       ASD制備方法的影響：（4）整體密度

       除了動態(tài)和剪切特性之外，粉體整體特性例如密度、透氣性和可壓性等也有助于更全面地理解粉體行為。此外，測量振實引起的密度變化也是一種簡單、傳統(tǒng)的流動性量化方式。為了表征樣品，使用FT4粉體流變儀的標準測試生成三種原料和兩種ASDs的"預處理"松裝密度。將這些結(jié)果與簡單"測量"的松裝密度進行比較，其中簡單"測量"指將樣品從儲存容器中傾倒至預先稱重的量筒中。使用這兩個值生成振實密度，獲得豪斯納比（HR）和卡爾指數(shù)（CI -也稱為卡爾壓縮指數(shù)）4。

       預處理過程中儀器槳葉向下行徑，輕微地攪動粉體，使之處于均質(zhì)、松散的狀態(tài)。有助于生成可重復的結(jié)果，"預處理"松裝密度的數(shù)據(jù)足以驗證這點。從測試結(jié)果的絕 對值來看，HPMCP和SD ASD樣品的密度最小。如前所述，HPMCP的結(jié)果歸因于大粒徑、不規(guī)則顆粒其相對低效的堆積狀態(tài)。而SD樣品細顆粒間的高粘結(jié)力，導致粉床結(jié)構(gòu)夾帶空氣，密度也較小。

       概括地說，"測量"松裝密度值與預處理的結(jié)果基本一致，然而伊曲康唑也存在明顯差異，因為該樣品粘性較強并且對固結(jié)的響應較大。這也說明某些特定的粉體容易夾帶或逸出空氣，從而改變松裝密度，而"測量"松裝密度的技術(shù)無法控制這種影響。相對于預處理的結(jié)果，兩種ASD樣品的"測量"松裝密度都明顯較低，這表明樣品可能發(fā)生一定程度的脫氣和重排，從而形成均質(zhì)、有效的堆積狀態(tài)。

       由以上數(shù)據(jù)可得，雖然松裝密度為粉體特性提供了有用的見解，但振實密度比卻無法靈敏地區(qū)分出兩種ASDs。僅僅可以說明HME&BM樣品的流動性較差（豪斯納比為1.35～1.45），而SD樣品的流動性更差（豪斯納比為1.46～1.59）。而這一結(jié)果也與剪切和動態(tài)數(shù)據(jù)相反，說明這些樣品在特定的單元操作中可能表現(xiàn)出不同的性能。這些結(jié)果也顯示了測量未預處理松裝密度時存在可變性，相應的振實密度方法也存在不確定性，無法可靠地區(qū)分粉體。

       結(jié)論

       本文研究結(jié)果表明動態(tài)、剪切和整體特性的組合，能夠很好地評估ASDs的加工性能。同時也強調(diào)了僅使用剪切數(shù)據(jù)或依賴于傳統(tǒng)振實密度方法，是存在局限性的。雖然剪切盒測試針對特定的應用，但對于粘性較小的材料或含有大顆粒的材料而言，這一方法的可靠性明顯降低。振實密度法所提供的結(jié)果可變性大，受制于樣品的初始狀態(tài)以及所采用的方法。與剪切測試類似，無法直接量化粉體對空氣的響應，或是所用剪切速率下的變化。相比之下，動態(tài)測試直接量化了這些特性，提供了非常有價值的數(shù)據(jù)能與過程直接相關。這些信息驗證了在確保加工效率和高水平生物利用度的情況下，應用ASD技術(shù)這一工作所付出的努力。

       參考文獻/延伸閱讀

       1 M. Davis, C. Potter and G. Walker, 'Downstream processing of a ternary amorphous solid dispersion: The impacts of spraying drying and hot melt extrusion on powder flow, compression and dissolution' International Journal of Pharmaceutics, 544 (2018) 242-253

       2 R. Freeman, 'Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders - A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell,' Powder Technology, 174 (2007) 25-33.

       3 T. Freeman and B. Armstrong 'Using powder characterisation methods to assess blending behaviour' 通過鏈接下載白皮書： https://www.freemantech.co.uk/news/using-powder-characterisation-methods-to-assess-blending-behaviour

       4 Powder Flow 參見： https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/harmonization/gen-chapter/g05_pf_30_6_2004.pdf

作者簡介 — Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理

       自20世紀90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經(jīng)理，在FT4粉體流變儀®和通用型粉體測試儀的設計和持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專業(yè)機構(gòu)合作并參與行業(yè)活動，對促進粉體加工領域的發(fā)展做出了
杰出貢獻。

       Tim擁有英國薩塞克斯大學的機電一體化學位。他是美國結(jié)構(gòu)化有機微粒系統(tǒng)工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項目組的導師，并經(jīng)常組織粉體表征和加工領域的行業(yè)會議。作為美國藥學科學家協(xié)會 (AAPS) 的“過程分析技術(shù)”焦點小組的前任主席，Tim是制藥技術(shù)編輯顧問委員會的成員，以及《歐洲藥物評論》雜志的行業(yè)專家組成員。Tim還是化學工程師學會“顆粒技術(shù)”特別興趣小組的委員會成員、ASTM負責粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會副主席，以及美國藥典 (USP) 通論 — 物理分析專家委員會 (GC-PA EC) 的成員。