2021年上半年值得關(guān)注的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)有哪些

       臨床試驗(yàn)是檢驗(yàn)新藥的試驗(yàn)場地，強(qiáng)有力的結(jié)果將贏得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，并改變疾病的治療方式，而較弱的結(jié)果可能使希望破滅，項(xiàng)目終止。對于生物技術(shù)和制藥公司來說，臨床試驗(yàn)結(jié)果也是其說服投資者、籌集資金和達(dá)成交易的籌碼。

       隨著COVID-19大流行在美國和世界其它國家的惡化，今年一些臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)比以往任何時候都高。近日，國外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive發(fā)布了《2021年上半年值得關(guān)注的TOP10關(guān)鍵臨床試驗(yàn)》。

       文章指出，**、抗體藥物和抗病毒 藥物的成功將有助于挽救生命，使COVID-19成為一種更易控制的疾病。而對于抑郁癥、血友病、肺癌以及罕見病α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的在研藥物也將迎來關(guān)鍵檢驗(yàn)結(jié)果。以下是對這些關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的介紹。

       1

       研發(fā)公司：強(qiáng)生、Novavax、阿斯利康

       疾病領(lǐng)域：COVID-19

       藥物類別：**

       臨床試驗(yàn)：ENSEMBLE（NCT04505722，強(qiáng)生），U.K. Phase 3（NCT04583995，Novavax），D81C10000（NCT04516746，阿斯利康）

       來自Moderna和輝瑞/BioNTech的2款COVID-19**已經(jīng)在美國和其它一些國家獲得授權(quán)。但這2款**的儲存和分發(fā)存在嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，且其推出速度比預(yù)期的要慢，供應(yīng)仍然極其有限。然而，如果上述3項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲得積極結(jié)果，增援部隊(duì)可能很快就會到來。

       到3月底，強(qiáng)生、阿斯利康、Novavax應(yīng)該會報(bào)告各自**的有效性數(shù)據(jù)。目前，強(qiáng)生正在測試一種一針免疫方案，這對全球**供應(yīng)將是一個福音。Novavax正在開發(fā)一種基于蛋白質(zhì)的**，這是一種比市面上或接近上市的任何一種COVID-19**都更為傳統(tǒng)的方法。阿斯利康的**已有3億劑出售給美國政府，另有數(shù)億劑出售給世界其他國家。特別是，阿斯利康在美國開展的入組3.4萬名受試者的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，將有助于澄清其有效性方面懸而未決的問題。強(qiáng)生和Novavax可能在1月底前公布數(shù)據(jù)，阿斯利康預(yù)計(jì)將在隨后發(fā)布。

       2

       研發(fā)公司：BioMarin Pharmaceutical

       疾病領(lǐng)域：A型血友病

       藥物類別：基因療法

       臨床試驗(yàn)：NCT03370913

       Roctavian似乎將成為首 個被批準(zhǔn)的血友病基因療法，這是數(shù)十年來對這種慢性血液病一次性治療研究的重大成果。但美國FDA在去年8月份出人意料地拒絕了Roctavian，這是近年來最令人震驚的監(jiān)管決定之一。然而，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)Roctavian并不是因?yàn)樗幬餆o效。相反，該機(jī)構(gòu)指出了2項(xiàng)臨床研究結(jié)果的差異。在BioMarin開展的3期臨床試驗(yàn)的最初參與者組別中，Roctavian的治療效果似乎比在早期試驗(yàn)中更弱，并且隨著時間的推移逐漸減弱。

       與此同時，歐盟監(jiān)管方面，在歐洲藥品管理局（EMA）要求提供更多信息后，BioMarin已主動撤回了申請。2家機(jī)構(gòu)都希望看到更多的數(shù)據(jù)，這正是BioMarin即將公布的數(shù)據(jù)如此重要的原因。如果Roctavian能夠證實(shí)強(qiáng)勁持久療效，BioMarin可能會在第二季度向EMA重新提交一份申請。然而，Roctavian重返FDA審查的道路更長；FDA要求2年隨訪，而BioMarin可能要到11月份才能獲得數(shù)據(jù)。

       就在最近，BioMarin公布了3期GENEr8-1研究的一年隨訪數(shù)據(jù)集，達(dá)到全部主要和次要療效終點(diǎn)。BioMarin計(jì)劃與EMA會面討論一年數(shù)據(jù)，并與FDA討論兩年數(shù)據(jù)請求。該公司已計(jì)劃在第二季度向EMA重新提交申請文件。

       3

       研發(fā)公司：安進(jìn)

       疾病領(lǐng)域：肺癌

       藥物類別：小分子

       臨床試驗(yàn)：Codebreak 100（NCT03600883）

       制藥商們花了幾十年的時間試圖設(shè)計(jì)一種藥物，通過阻斷KRAS來治療癌癥。KRAS是一種在多種常見腫瘤類型中經(jīng)常發(fā)生突變的基因。安進(jìn)sotorasib有機(jī)會第一個摘取“KRAS圣杯”，這就是為什么該藥物迅速成為生物技術(shù)管線中最有價值的資產(chǎn)。

       迄今為止，sotorasib最有希望的結(jié)果出現(xiàn)在晚期肺癌患者身上，具體而言，是攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）癌患者。早期數(shù)據(jù)顯示，sotorasib治療的總緩解率大約是化療預(yù)期的2倍。去年10月，安進(jìn)發(fā)布了一份聲明，聲稱該藥在2期臨床試驗(yàn)中顯示出類似的療效、安全性和耐受性，但沒有詳細(xì)說明。這些數(shù)據(jù)包括在該公司去年12月提交給FDA和EMA的監(jiān)管申請文件中。

       安進(jìn)將于本月在世界肺癌大會上公布sotorasib 2期研究的最終結(jié)果。這些細(xì)節(jié)不僅可能決定這種藥物在肺癌中的應(yīng)用范圍，還可能決定它如何與Mirati Therapeutics等潛在競爭對手抗衡。目前，安進(jìn)也正在將sotorasib與其他藥物（包括免疫療法）聯(lián)合用藥進(jìn)行測試，這也是該藥單藥治療療效數(shù)據(jù)至關(guān)重要的原因。

       4

       研發(fā)公司：默沙東、輝瑞、Atea Pharma/羅氏

       疾病領(lǐng)域：COVID-19

       藥物類別：抗病毒 藥物

       臨床試驗(yàn)：END-COVID（NCT04405739，默沙東）、NCT04535167（輝瑞）、NCT04396106（Atea/羅氏）

       2款COVID-19**在臨床上已取得了驚人的成功，使得人們不再關(guān)注治療或預(yù)防COVID-19的其他方法。然而，這2種**在美國的推出速度都很慢，盡管疫情已經(jīng)急劇惡化。預(yù)計(jì)在未來一段時間內(nèi)，2款**的供應(yīng)仍將有限。與此同時，任何有助于COVID-19住院患者縮短住院時間或防止器官損傷的措施都將是一個巨大的推動力。這正是輝瑞、默沙東、Atea/羅氏開發(fā)的一組實(shí)驗(yàn)性抗病毒 藥物值得關(guān)注的原因。

       這些藥物中的每一種都可能在吉利德Veklury（瑞德西韋）的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善療效，后者對COVID-19住院患者有一定的益處，但必須靜脈給藥超過數(shù)天，這限制了其廣泛應(yīng)用的潛力。輝瑞新型抗病毒 藥物PF-07304814已顯示出對抗多種冠狀病毒的潛力。默沙東正在與Ridgeback Biotherapeutics合作開發(fā)口服抗病毒 藥物EIDD-2801，這可能為醫(yī)院外的早期治療開辟一條道路。Atea也是如此，正在開發(fā)一款口服抗病毒 藥物AT-527，這一前景推動該公司成為2020年最 佳生物技術(shù)IPO之一，并與羅氏建立了利潤豐厚的戰(zhàn)略聯(lián)盟。

       5

       研發(fā)公司：Sage Therapeutics/渤健

       疾病領(lǐng)域：抑郁癥

       藥物類別：小分子

       臨床試驗(yàn)：WATERFALL（NCT04442490）

       去年對Sage來說是艱難的一年。這家馬薩諸塞州的生物技術(shù)公司在其抗抑郁藥zuranolone的3期試驗(yàn)失敗后的12個月內(nèi)進(jìn)行了重組，裁員一半，更換了首席執(zhí)行官。但Sage高管稱，這種藥物仍有機(jī)會成為一種有價值的藥物。這一觀點(diǎn)顯然也得到了渤健的認(rèn)同。

       去年11月，渤健與Sage建立了30億美元的合作關(guān)系，其中就包括zuranolone。Sage的高管將2019年zuranolone治療抑郁癥的失敗歸咎于幾個潛在的混雜因素，并設(shè)計(jì)了一系列新的3期研究——包括2項(xiàng)重度抑郁癥（MDD）研究，來證明這一點(diǎn)。其中3項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2021年取得成果。第一項(xiàng)是WATERFALL研究，正在測試zuranolone對MDD的急性治療作用。數(shù)據(jù)應(yīng)該會在今年上半年公布，這對于判斷zuranolone是否真的有前途將提供很大的幫助。

       6

       研發(fā)公司：Vertex Pharmaceuticals

       疾病領(lǐng)域：α-1抗胰蛋白酶缺乏癥

       藥物類別：小分子

       臨床試驗(yàn)：NCT04474197

       2011年，Vertex高調(diào)推出一款新型丙肝藥物Incivek，上市第二年銷售額便突破10億美元，成為重磅產(chǎn)品。但由于吉利德明星藥物Sovaldi的上市，Incivek遭遇大逆轉(zhuǎn)，由金子變成了垃圾，這也使得Vertex曾經(jīng)充滿希望的丙肝藥物特許專營權(quán)破滅。但新興的囊性纖維化（CF）業(yè)務(wù)幫助Vertex迅速擺脫逆境，并成為了CF領(lǐng)域的絕 對領(lǐng)導(dǎo)者。

       Vertex取得成功，部分是通過一項(xiàng)戰(zhàn)略，即針對CF同時開發(fā)多種類似的藥物，并選擇最 佳的一種繼續(xù)向前推進(jìn)。這項(xiàng)戰(zhàn)略也結(jié)出了碩果，雙聯(lián)療法Symdeko和三聯(lián)療法Trikafta目前成為該公司最暢銷的藥物。

       Vertex計(jì)劃在罕見病領(lǐng)域復(fù)制CF藍(lán)圖，目前正在針對一種名為α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的罕見疾病，同時開發(fā)多種藥物。但這一計(jì)劃已經(jīng)受到考驗(yàn)。去年，在2期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)令人擔(dān)憂的安全信號之后，Vertex令人驚訝地取消了一種名為VX-814的藥物，而快速發(fā)展的競爭局勢也加劇了這一挫折。不過，Vertex手中還有另一種藥物VX-864，據(jù)稱這種藥物在結(jié)構(gòu)上不同于已失敗的VX-814，2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在2021年上半年產(chǎn)生，其結(jié)果可能會對Vertex的未來發(fā)展有重大影響。

       參考來源：10 key clinical trials to watch in the first half of 2021