仿制藥沒動(dòng)力 創(chuàng)新藥又太難 不妨試試“老藥新用”

       當(dāng)下的生物制藥行業(yè)，量采已經(jīng)讓仿制藥的利潤空間極度壓縮；跟隨老靶點(diǎn)的模仿創(chuàng)新又很難殺入市場(chǎng)藍(lán)海，包賺不賠；而獨(dú)創(chuàng)創(chuàng)新雖然前景很好，但是研發(fā)失敗率實(shí)在太高。在這種情況下，“老藥新用”策略將是一種不錯(cuò)的選擇。

       藥物再利用是指對(duì)那些已經(jīng)上市，或正在開發(fā)、開發(fā)停止的藥物進(jìn)行相關(guān)研究，轉(zhuǎn)而用于新的治療用途的研發(fā)策略。雖然不是什么新概念了，但是藥物再利用可以降低失敗率和研發(fā)成本。比起動(dòng)輒20-30億美元研發(fā)成本的NCE，藥物再利用的平均成本只有3億美元，還可能揭示新的靶點(diǎn)和治療途徑，因此正越來越受到制藥行業(yè)的重視。特別要說明的是，藥物再利用非常適用于罕見疾病的治療，罕見病患者數(shù)量少，市場(chǎng)空間有限，如果在傳統(tǒng)藥物開發(fā)框架內(nèi)很難盈利，大多數(shù)企業(yè)不愿意進(jìn)入這些領(lǐng)域，而藥物再利用策略可以很好的彌補(bǔ)這一領(lǐng)域的新藥開發(fā)不足。

       策略優(yōu)勢(shì)

       相較于“完全”新藥的開發(fā)，藥物再利用具有以下優(yōu)勢(shì)：

       （1）開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，通過藥物再利用開發(fā)的藥物大都經(jīng)過臨床前和臨床安全性驗(yàn)證，至少從安全性角度來說風(fēng)險(xiǎn)要比完全新藥要低；

       （2）開發(fā)周期短，多數(shù)臨床試驗(yàn)和制劑開發(fā)都有完備的資料；

       （3）開發(fā)投入少，盡管不同藥物再利用的階段和過程有區(qū)別，確定的是在臨床前和I、II期臨床的成本仍然可以節(jié)省很多。

       在早期階段，藥物再利用多出自偶然發(fā)現(xiàn)，很少是系統(tǒng)性驗(yàn)證的成果。如西地那非（sildenafil）從抗高血壓到“偉哥”的華麗轉(zhuǎn)身，沙利度胺（Thalidomide）從“反應(yīng)停”事件強(qiáng)制退市到用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，再到2017年全球銷售額高達(dá)82億美元的衍生物來那度胺（Revlimid）。近些年，隨著生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)的不斷發(fā)展，藥物再利用已經(jīng)逐漸發(fā)展為一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新藥物開發(fā)策略。

       如ABL激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib），最初被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，利用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法又被開發(fā)為一款治療全身肥大細(xì)胞增生癥的藥物。托吡酯（topiramate）是一種最初批準(zhǔn)用于癲癇和偏頭痛預(yù)防的磺胺類抗驚厥藥，在偏頭痛預(yù)防和躁郁癥的臨床研究中首次發(fā)現(xiàn)托吡酯具有降低患者體重的副作用，隨后，許多臨床研究和概念驗(yàn)證（PoC）進(jìn)一步評(píng)估了托吡酯對(duì)減肥的作用，最終形成了托吡酯和**（**，一種抗肥胖藥物）的肥胖癥聯(lián)合用藥。

       藥物再利用的方法

       利用大數(shù)據(jù)分析、計(jì)算方法、篩選平臺(tái)等系統(tǒng)方法，可以預(yù)測(cè)藥物、疾病、靶點(diǎn)之間的隱蔽關(guān)聯(lián)。藥物再利用通常基于以下幾點(diǎn)要素：（1）藥物可作用于多個(gè)靶點(diǎn)；（2）兩種疾病可能具有分子相似性；（3）該靶點(diǎn)表現(xiàn)出分子功能的多向性?，F(xiàn)代系統(tǒng)方法又可以進(jìn)一步細(xì)分歸類到計(jì)算方法和實(shí)驗(yàn)方法，這兩種方法被越來越多地協(xié)同使用，成為藥物再利用指導(dǎo)下的高效工具。

       計(jì)算方法主要有特征匹配、計(jì)算分子對(duì)接、全基因組關(guān)聯(lián)研究、通路網(wǎng)絡(luò)和回顧性臨床分析。依靠數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，對(duì)基因表達(dá)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、基因型、蛋白組學(xué)和電子健康記錄（EHRs）等數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析，從而得出藥物再利用的假設(shè)。

       2、特征匹配

       特征匹配是將一種藥物的獨(dú)特特征與其他藥物、疾病或臨床表型的特征進(jìn)行比較，藥物的獨(dú)特特征主要來自三種途徑：組學(xué)數(shù)據(jù)（基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組），藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)以及藥物的副作用。

       基于組學(xué)數(shù)據(jù)可以分別進(jìn)行藥物-疾病和藥物-藥物比較。藥物-疾病比較，先是比對(duì)疾病狀態(tài)和健康狀態(tài)下基因表達(dá)異同來確定疾病的基因變化特征譜，再比較藥物治療前后細(xì)胞或組織的基因表達(dá)情況，將治療前后的基因差異與疾病變化特征譜相關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)的負(fù)相關(guān)程度，即在疾病中上調(diào)的基因在藥物治療后出現(xiàn)下調(diào)，將可以判斷藥物是否可能對(duì)疾病產(chǎn)生潛在影響。這一方法又稱為特征逆轉(zhuǎn)原則（SRP）。

       藥物-藥物比較的目的是尋找不同化學(xué)結(jié)構(gòu)或不同類別藥物是否擁有相同的作用機(jī)制，這種方法也叫“連坐”原則（GBA），可以幫助識(shí)別現(xiàn)有藥物的替代靶點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)可用于臨床應(yīng)用的潛在效應(yīng)。對(duì)于兩個(gè)結(jié)構(gòu)迥異的化合物，如果具有相同的轉(zhuǎn)錄組特征就說明二者有可能具有相同的治療機(jī)理。有研究就根據(jù)不同藥物特征官能團(tuán)，利用化學(xué)信息學(xué)方法預(yù)測(cè)了878種美國FDA批準(zhǔn)的小分子藥物和2,787種藥物化合物的新靶點(diǎn)。采用相似集成方法來評(píng)價(jià)每種藥物2D結(jié)構(gòu)與靶點(diǎn)配體結(jié)構(gòu)的匹配度，從而確認(rèn)了23種新的藥物靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)。

       每種藥物都有相對(duì)獨(dú)特的副作用，體現(xiàn)了不同藥物的表型特征。匹配不同藥物的副作用特征就是基于這樣一種假設(shè)，即引起相同不良反應(yīng)的兩種藥物可能作用于相同的靶點(diǎn)或蛋白，或作用于相同的通路。某一特定藥物的副作用表型也有可能與某一疾病的副作用表型相似，這表明藥物和疾病之間有共同的途徑和生理機(jī)制。

       3、計(jì)算分子對(duì)接

       分子對(duì)接是一種基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算策略，用于預(yù)測(cè)配體（藥物）與靶點(diǎn)（受體）之間的結(jié)合位點(diǎn)匹配性。傳統(tǒng)分子對(duì)接通常指一個(gè)靶點(diǎn)和多個(gè)配體，如針對(duì)特定靶點(diǎn)開發(fā)化合物進(jìn)行藥物篩選。而反向?qū)邮侵付鄠€(gè)靶點(diǎn)和一個(gè)配體，如針對(duì)一系列靶點(diǎn)篩選化合物庫，非常適合于藥物再利用。這種方法還面臨一些問題，如感興趣的蛋白靶點(diǎn)可能無法獲得準(zhǔn)確三維結(jié)構(gòu)，也缺乏能夠提供準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)信息的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫；不同計(jì)算軟件包之間可能存在差異等。

       4、全基因組關(guān)聯(lián)研究

       隨著基因分型技術(shù)的進(jìn)步、人類基因組計(jì)劃的完成和相關(guān)成本的降低，過去10年中進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)量大幅增加。GWAS旨在識(shí)別與常見疾病相關(guān)的遺傳變異，為疾病生物學(xué)提供深入見解，幫助發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，其中一些靶點(diǎn)可以在藥物治療疾病和GWAS研究的疾病表型之間共享，從而幫助藥物的再利用。

       5、通路網(wǎng)絡(luò)

       基于通路或網(wǎng)絡(luò)的方法已被廣泛用于發(fā)現(xiàn)可能具有新適應(yīng)癥開發(fā)潛力的藥物和靶點(diǎn)。盡管GWAS或其他方法可以發(fā)現(xiàn)一些潛在靶點(diǎn)，但很多情況下這些靶點(diǎn)不具備成藥性。在這種情況下，基于通路的策略可以提供靶點(diǎn)上下游的基因信息，用于藥物再利用的探索。網(wǎng)絡(luò)分析包括基因表達(dá)模式、疾病病理、蛋白質(zhì)相互作用或GWAS數(shù)據(jù)構(gòu)建藥物和疾病網(wǎng)絡(luò)，幫助發(fā)現(xiàn)候選藥物。

       6、回顧性臨床分析

       回顧性臨床數(shù)據(jù)的來源有EHRs、上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。如阿司匹林（aspirin）在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)；雷洛昔芬（raloxifene）被FDA批準(zhǔn)用于降低絕經(jīng)后患病風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平女性的激素受體陽性乳腺癌治療；普萘洛爾（propranolol）用于骨質(zhì)疏松癥。EHRs能夠提供結(jié)構(gòu)化的診斷和病理生理數(shù)據(jù)，同時(shí)也能提供非結(jié)構(gòu)化信息，如患者癥狀、臨床體征和成像數(shù)據(jù)等，這些豐富的數(shù)據(jù)可以作為發(fā)掘藥物再利用的重要來源。

       7、實(shí)驗(yàn)方法

       利用結(jié)合試驗(yàn)研究靶點(diǎn)的相互作用親和色譜和質(zhì)譜等蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已被越來越多用于研究藥物結(jié)合，在以靶點(diǎn)驗(yàn)證為目的的化學(xué)生物學(xué)時(shí)代，研究藥物靶點(diǎn)和藥物脫靶已經(jīng)與藥物再開發(fā)緊密相連。利用這種方法成功的發(fā)現(xiàn)了酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼（crizotinib）的細(xì)胞靶點(diǎn)，進(jìn)而研究細(xì)胞層面藥物結(jié)合與藥效的關(guān)系，幫助解決癌癥治療中長期使用激酶抑制劑的耐藥性問題。

       8、表型篩選

       表型篩選可以發(fā)現(xiàn)與疾病模型相關(guān)的化合物，而不用確定靶點(diǎn)。如果篩選的化合物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)或已經(jīng)IND了，對(duì)于藥物再利用會(huì)變得更加容易。有研究利用斑馬魚模型評(píng)估了39種FDA批準(zhǔn)的用于煙草依賴的藥物，發(fā)現(xiàn)apo**和topiramate在該模型中能夠改善***誘導(dǎo)和乙醇誘導(dǎo)行為。

       發(fā)展藥物再利用面臨的困難

       藥物再利用面臨的挑戰(zhàn)主要來自三個(gè)方面：藥物專利、政府監(jiān)管和行業(yè)組織障礙。

       1. 專利問題

       藥物再利用首先面臨一些知識(shí)產(chǎn)權(quán)的門檻，新適應(yīng)癥的專利申請(qǐng)和實(shí)施是激勵(lì)制藥公司開發(fā)藥物再利用的關(guān)鍵原因，因?yàn)樗鼘?duì)產(chǎn)品收益有很大影響。如果一種已知藥物的新用途是具有創(chuàng)造性的，那么在全球大多數(shù)市場(chǎng)上這種藥物都會(huì)受到保護(hù)。但是大多數(shù)情況下新適應(yīng)癥都已有文獻(xiàn)報(bào)道或研究發(fā)現(xiàn)，除非專利所有人能夠證明他開發(fā)的適應(yīng)癥不在已有專利范圍內(nèi)，否則這種藥物再利用很難獲得專利保護(hù)。因此，盡早確定目標(biāo)適應(yīng)癥和專利保護(hù)力度就顯得格外重要。

       2、監(jiān)管政策

       美國NDA一類、六類（新適應(yīng)癥）和補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA，新適應(yīng)癥）都適用于藥物再利用的申請(qǐng)，三類（新劑型）和四類（新聯(lián)用）適用于藥物再利用或者新劑型，大部分藥物再利用的獲批都是在原研藥物專利到期前。另外，F(xiàn)DA對(duì)那些治療新適應(yīng)癥的藥物再利用提供3年獨(dú)占期。

       3、行業(yè)中的組織障礙

       如果某一項(xiàng)目不屬于該公司核心研發(fā)方向，那很有會(huì)因?yàn)橘Y金等問題導(dǎo)致項(xiàng)目中止開發(fā)，這對(duì)于針對(duì)新適應(yīng)癥的藥物再開發(fā)十分不利，可以通過資金籌措，借助CRO公司平臺(tái)和政策支持完成公司內(nèi)部無法完成的項(xiàng)目。另外，當(dāng)前企業(yè)之間對(duì)于藥物機(jī)制信息和臨床藥物警戒情報(bào)的共享還是非常保守的，如果能進(jìn)一步共享進(jìn)行中的藥物再利用成果會(huì)非常有幫助。

       隨著藥物再利用逐漸增多，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到需要新的商業(yè)模式來推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。將制藥企業(yè)、生物技術(shù)公司、學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)、風(fēng)投資本以及其他資助者和利益方的資源進(jìn)行整合利用，已成為藥物再利用的重要開發(fā)途徑。這種多方合作涉及藥物有關(guān)數(shù)據(jù)的共享，和制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)界、其他利益方之間知識(shí)產(chǎn)權(quán)共享的新方式。包括以下6點(diǎn)建議：首先，需要更好的數(shù)據(jù)分析集成平臺(tái)；第二，臨床前和臨床化合物研究數(shù)據(jù)的合理共享模式；第三，需要充足的II-IV期臨床試驗(yàn)支持；第四，藥物再利用地安全性研究；第五，資金支持，包括適當(dāng)?shù)募夹g(shù)支持；最后，需要各方面包括政策和監(jiān)管對(duì)藥物再利用的鼓勵(lì)。總之，成功的藥物再利用開發(fā)離不開疾病生物學(xué)新興領(lǐng)域的新想法，其它資本支持和各方的熱情參與。

       參考文章：

       The Drug repurposing landscape from 2012 to2017: evolution, challenges, and possible solutions.

       Drug repurposing: progress, challenges andrecommendations.