記者 |原祎鳴
編輯 |謝欣
1月11日，禮來公司宣布，其阿爾茨海默癥在研新藥donanemab在一項2期臨床試驗中達到主要臨床終點。與安慰劑相比，donanemab可顯著減緩早期阿爾茲海默病疾病進展，患者認知和日常功能復(fù)合指標（iADRS）下降較安慰劑減緩了32%。該消息公布后便迅速引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。
根據(jù)國際阿爾茨海默癥協(xié)會發(fā)布的《2018年世界阿爾茨海默癥報告》，截至2018年，全球共有5000萬阿爾茨海默癥患者，社會相關(guān)成本達1萬億美元，而隨著人口老齡化的趨勢，預(yù)計到2030年全球阿爾茨海默癥患者將會達到8200萬人，2050年將達到1.52億人。
但幾十年來，阿爾茨海默癥臨床尚缺乏有效的治療方法，唯一可用的治療方法是試圖恢復(fù)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物，但這類藥物只能對癥治療，并且最多只有適度的效果。
另一方面，根據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會2018年發(fā)布的報告，阿爾茨海默癥藥物研發(fā)失敗率高達99.6%，在1998-2017年期間，全球已有146個阿爾茨海默癥藥物在臨床中遭遇失敗，其中不乏許多已進入三期測試階段的項目，而僅有4個藥物最終成功上市。
此次禮來的donanemab則是一款靶向N3pG-β淀粉樣蛋白（β-amyloid）單抗，本次2期臨床試驗總計入組了272名早期阿爾茨海默病患者。這些患者在加入臨床試驗時不但接受了認知能力的檢測，還通過成像手段對大腦的淀粉樣蛋白和tau蛋白的沉積進行了檢測。他們分別被隨機分組接受donanemab和安慰劑的治療。
在接受治療76周之后，對評估認知能力和日常功能的綜合指標的分析顯示，與安慰劑組相比，donanemab組的綜合指標降低速度延緩了32%，達到了試驗的主要終點。
此外，對淀粉樣蛋白沉積的成像檢測顯示，接受donanemab治療的患者大腦中的淀粉樣斑塊大幅度減少。根據(jù)一份使用名為Centiloid的評估淀粉樣蛋白水平量表，患者大腦中的淀粉樣斑塊水平平均下降了84個單位。他們的基線水平為108，而低于25被認為是淀粉樣蛋白掃描結(jié)果為陰性，與健康人群相仿。
不過需注意的是，該試驗為2期臨床試驗，donanemab的最終療效還有待更大規(guī)模的3期臨床試驗檢驗。
值得一提的是，近幾年來，阿爾茲海默癥相關(guān)藥物的研發(fā)幾乎都是基于“淀粉樣蛋白假說”。該假說的主要內(nèi)容為，阿爾茲海默癥患者的發(fā)病機制可以概括為，大腦內(nèi)異常沉積的淀粉樣蛋白（Aβ）導(dǎo)致阿爾茲海默患者大腦損傷和意識衰退，而同時，淀粉樣蛋白的異常堆積也會導(dǎo)致該蛋白的降解出現(xiàn)問題。
但此前已有多個由于基于“淀粉樣蛋白假說”的臨床藥物相繼折戟，學(xué)界業(yè)界也開始重新審視此理論，對這一假說的質(zhì)疑未曾停止。
不過，雖然多個基于淀粉樣蛋白假說機制研發(fā)的阿爾茨海默癥新藥均遭失敗，但也并非沒有曙光出現(xiàn)。除了本次donanemab的二期積極數(shù)據(jù)外，美國渤健與日本衛(wèi)材開發(fā)的淀粉樣蛋白機制藥物aducanumab也已在歐美遞交上市申請，aducanumab可謂是最近幾年最受關(guān)注的在研阿爾茨海默癥新藥，但其三期臨床試驗過程歷經(jīng)波折，試驗數(shù)據(jù)也備受爭議。如果獲得批準，其將成為在美國數(shù)十年來首 個旨在延緩阿爾茨海默病進展的療法。
此外，也有一部分原因是由于早期FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）對阿爾茨海默癥藥物的臨床藥效判定標準是對認知能力和記憶的改善。但早期阿爾茲海默癥患者并沒有這兩個方面的表現(xiàn)，而晚期的重癥患者如果藥物效果不夠強又很難展示出藥物的療效，因此大量藥物在臨床階段折戟。
此外，阿爾茲海默癥的早期檢查困難也使藥物的研發(fā)難度雪上加霜。目前阿爾茲海默癥的臨床確診仍然嚴重依賴核磁共振成像，PET成像，腦脊液蛋白標記物定量等創(chuàng)傷較大或成本較高的檢測方法。在很多人不愿意承受高成本高創(chuàng)傷的情況下，依賴神經(jīng)心理學(xué)測驗等檢查方法就成了普遍方法。
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