探討黃連素——鹽酸小檗堿的“前世今生”

       在現(xiàn)今的世界范圍內(nèi)，由于先進(jìn)醫(yī)療資源的壟斷和匱乏，使得具有藥理特性的植物成為了發(fā)展中國(guó)家的主要醫(yī)學(xué)資源，這一領(lǐng)域被稱之為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、土著醫(yī)學(xué)或民間醫(yī)學(xué)。根據(jù)WHO的定義，這一技術(shù)基于各類治療情況的典型理論，例如經(jīng)驗(yàn)的知識(shí)、技能和實(shí)踐，普遍適用于預(yù)防、診斷、改善或治療各類疾病。其中，“人們與植物相互作用的科學(xué)”這一分支受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注，根據(jù)民族植物學(xué)的深入研究，許多天然化合物具有良好的藥理活性，例如抗氧化活性、抗炎活性及抗病毒活性等，因此它們可以通過(guò)一定程度的設(shè)計(jì)成為消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗痙攣藥、抗糖尿病藥、抗病毒 藥和抗癌藥等。

       說(shuō)起小檗堿，可能大家會(huì)有點(diǎn)陌生，但是一句熟悉的歇后語(yǔ)大家肯定都知道：?jiǎn)“统渣S連——有苦說(shuō)不出！

       沒錯(cuò)，黃連里苦味的最主要成分就是黃連素，即鹽酸小檗堿。這是一種分布在各種天然草藥中的異喹啉生物堿，其以鹽酸鹽（鹽酸小檗堿）的形式存在于黃連中，研究發(fā)現(xiàn)該化合物可用于治療腫瘤、肝炎、心血管疾病、高血壓、炎癥、細(xì)菌和病毒感染、腹瀉、阿爾茨海默氏病和關(guān)節(jié)炎等疾病的治療等方面。

       “歷史之源”

       黃連素最早是在先秦時(shí)期發(fā)現(xiàn)的，隨著藥理研究的進(jìn)一步深入，我國(guó)漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》中已詳細(xì)記載了黃連的功效，此書是現(xiàn)存最早的中藥學(xué)著作，史傳起源于神農(nóng)氏，于東漢時(shí)期公元25 -220年集結(jié)整理成書。而其單晶結(jié)構(gòu)首次被解析出是來(lái)源于1917年從白毛莨（Hydrastis canadensis）分離出來(lái)的提取物。

       “醫(yī)學(xué)用途”

       01 抗氧化效應(yīng)

       在正常情況下，人體在抗氧化劑和促氧化劑之間保持平衡。而氧化應(yīng)激是一種有害過(guò)程，可能是細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損的重要介質(zhì)，從而誘發(fā)各種疾病狀態(tài)，如心血管疾病，癌癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病?；钚匝?ROS)的過(guò)量產(chǎn)生，最常見的是通過(guò)細(xì)胞因子過(guò)度刺激NADPH或通過(guò)線粒體電子傳遞鏈和黃嘌呤氧化酶，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激。實(shí)驗(yàn)表明，小檗堿的代謝產(chǎn)物和小檗堿顯示出優(yōu)異的-OH清除活性，其效果與強(qiáng)效抗氧化劑維生素C大致相當(dāng)。以糖尿病造模的大鼠給予小檗堿可監(jiān)測(cè)到SOD(超氧化物歧化酶)活性的提高， MDA(脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志)水平的降低[1]。進(jìn)一步的結(jié)果表明，小檗堿的清除活性與其亞鐵離子螯合活性密切相關(guān)，而小檗堿的C-9羥基是必需的部分。

       02 抗腫瘤效應(yīng)

       關(guān)于小檗堿的抗癌作用已有大量報(bào)道，近些年的各項(xiàng)研究表明小檗堿在輔助治療卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等嚴(yán)重癌癥疾病上具有重要意義[2]。小檗堿可通過(guò)與各種靶標(biāo)和機(jī)制的相互作用來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，其可以改變癌基因和癌發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)，以達(dá)到調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性達(dá)到抑制增殖的目的[3]。

       03 心血管效應(yīng)

       小檗堿在心血管疾病的治療上起著舉足輕重的作用，且適用面極其廣泛。小檗堿通過(guò)降低室性早搏的發(fā)生率和抑制室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生，從而達(dá)到抗心律失常的目的。其次，血脂異常是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，其特征是總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平升高，以及高密度脂蛋白(HDL)水平下降，而小檗堿可以極強(qiáng)的維持這些指標(biāo)的穩(wěn)定性。長(zhǎng)期高血脂是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的一個(gè)重要原因。據(jù)報(bào)道，小檗堿會(huì)影響肝細(xì)胞中的LDL受體以降低肝細(xì)胞人體血清膽固醇水平。不僅如此，小檗堿具有正性肌力作用，已被用于治療充血性心力衰竭[4]。

       04 內(nèi)分泌效應(yīng)

       糖尿病(DM)是一種代謝紊亂，其特征在于胰 腺B細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素而導(dǎo)致的血糖水平升高(高血糖)，或者喪失對(duì)胰島素的有效靶組織反應(yīng)。小檗堿的降糖作用是在20世紀(jì)80年代治療具有糖尿病的腹瀉患者偶然發(fā)現(xiàn)的。

       許多研究表明，小檗堿通過(guò)以下機(jī)制降低血糖：

       抑制線粒體葡萄糖氧化并刺激糖酵解，隨后增加葡萄糖代謝；

       通過(guò)抑制肝 臟中的線粒體功能降低了ATP水平；

       抑制DPP 4（一種普遍存在的絲氨酸蛋白酶）的活性，從而可裂解某些肽，它們的作用是在高血糖的情況下提高胰島素水平。

       小檗堿通過(guò)降低脂質(zhì)（尤其是甘油三酸酯）和血漿游離脂肪酸水平，對(duì)改善組織中的胰島素抵抗和葡萄糖利用具有有益作用[5]。

       “未來(lái)發(fā)展”

       雖然目前氯化小檗堿已廣泛應(yīng)用于臨床，但不可忽視的一個(gè)缺點(diǎn)是其屬于BCS II類藥物，具有較差的水溶性，并不利于患者進(jìn)行吸收，因此如何開發(fā)出合適的藥劑是目前亟待解決的問(wèn)題。

       藥劑學(xué)上普遍用來(lái)增加水溶性的方案通常是添加大量的水溶性輔料，但隨之而來(lái)的問(wèn)題是劑量靈活性的降低和患者的依從性下降，因此需要更合理的方式進(jìn)行藥物生物利用度的改善。通常采用的方法還有無(wú)定形分散體、藥用鹽和藥物共晶，但無(wú)定形通常仍需賦形劑維持其穩(wěn)定性，而鹽的適用性一般適用于有可電離基團(tuán)的藥物，相比之下藥物共晶體現(xiàn)出了其優(yōu)越性：工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，效果優(yōu)異。

       已有的關(guān)于鹽酸小檗堿的藥物共晶設(shè)計(jì)主要有兩類，一是與酸類配體形成共晶，二是與黃酮類化合物形成共晶。前者在生物利用度上有了較大的提升，但配體是否能用于臨床長(zhǎng)期使用仍待考證，而與黃酮類化合物的共晶設(shè)計(jì)雖然生物利用度提升不如前者，但巧妙的通過(guò)晶體工程學(xué)[6]的方法提高了將兩種小分子藥物進(jìn)行聯(lián)用，可以共同提高兩者的療效，是一種比較成功的改善理化性質(zhì)的方法。

       如今小檗堿已可以人工合成并通過(guò)晶體工程學(xué)的方法可以進(jìn)行改性，成本低廉，工藝先進(jìn)，且隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展和化學(xué)研究的深入，小檗堿必將顯示出更多的藥用效果。一方面，小檗堿不僅在傳統(tǒng)的藥理研究中的抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病、治療心腦血管疾病方面也取得顯著成果，同時(shí)其晶體工程學(xué)的設(shè)計(jì)及形態(tài)分析也受到廣泛關(guān)注。由于療效顯著且毒副作用小使得其在臨床應(yīng)用方面大有可為，前景廣闊。隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，小檗堿的藥理作用機(jī)制將從細(xì)胞水平乃至分子、靶點(diǎn)水平得以闡明，為其臨床應(yīng)用提供更多的理論依據(jù)。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Li Z, Geng Y N, Jiang J D, et al. Antioxidant and anti-inflammatory activities of berberine in the treatment of diabetes mellitus[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2014, 2014.

       2.Hou Q, Tang X, Liu H, et al. Berberine induces cell death in human hepatoma cells in vitro by downregulating CD147[J]. Cancer science, 2011, 102(7): 1287-1292.

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       6.Li P, Ramaiah T, Zhang M, et al. Two Cocrystals of Berberine Chloride with Myricetin and Dihydromyricetin: Crystal Structures, Characterization, and Antitumor Activities[J]. Crystal Growth & Design, 2019, 20(1): 157-166.