手性藥物拆分方法淺析

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來源：藥渡

2021-01-08

手性藥物（chiral drug），是指藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到的一對互為實(shí)物與鏡像的對映異構(gòu)體。

“21世紀(jì)將是手性藥物發(fā)展的世紀(jì)。

——中國科學(xué)院上海有機(jī)研究所林國強(qiáng)院士”

手性藥物（chiral drug），是指藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到的一對互為實(shí)物與鏡像的對映異構(gòu)體。每一對化學(xué)純的對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)有所不同（不僅僅體現(xiàn)在旋光性上），根據(jù)不同的命名法則可以被命名為R-型或S-型、D-型或L-型、左旋或右旋。

歷史上達(dá)爾文、華萊士等博物學(xué)家和生物學(xué)家都曾給宏觀上的生物手性現(xiàn)象給與了大量關(guān)注，例如達(dá)爾文就寫過Movement and Habits of Climbing Plants（《攀緣植物的運(yùn)動(dòng)和習(xí)性》）一書，在書中列出一張表，描述了42種攀緣植物，其中多數(shù)藤本植物莖蔓的螺旋是右手性的，而只有11種具有左手性。我們生活中觀察到最多就是植物的左右旋生長，牽?；ㄏ?ldquo;左”盤，而啤酒花向“右”爬。

為什么一定要對這些藥物分出個(gè)左右呢？兩種難道還有不同嗎？確實(shí)，手性藥物與非手性藥物有很大不同，有時(shí)候左右兩種純異構(gòu)體的藥性差不多，有時(shí)卻差別很大，對在人體中甚至一種有利，一種有害。那么在這里就必須再把臭名昭著的“海豹兒”事件拿出來說一說了。

有沒有覺得看得特別膈應(yīng)，這就是手性藥物的“鍋”！大家熟知的“反應(yīng)停（沙利度胺）”事件。20世紀(jì)50至60年代初期，沙利度胺在全球除美國以外的地方廣泛使用。沙利度胺能有效地阻止女性懷孕早期的嘔吐，但卻由于妨礙孕婦對胎兒的血液供應(yīng)，導(dǎo)致大量無手腳的“海豹畸形嬰兒”出生，因此在后來的三十年里被禁止作為孕婦止吐藥使用。后來研究發(fā)現(xiàn)，之所以會(huì)發(fā)生這樣的悲劇是因?yàn)?ldquo;沙利度胺”具有左旋和右旋兩種結(jié)構(gòu)，左旋體具有治療作用，可以減輕孕婦的早期妊娠反應(yīng)，但是它的手性伙伴（右旋體）卻具有致畸性，導(dǎo)致了如上圖所示的畸形嬰兒的出現(xiàn)。

因此了解手性藥物兩種對映異構(gòu)體的藥物性質(zhì)是非常重要的，直接關(guān)乎用藥者的健康安全，從而引出了手性拆分的概念。為了更好更合理的用藥，需要通過拆分手段得到手性藥物的單一對映異構(gòu)體，實(shí)現(xiàn)外消旋藥物中兩種純對映異構(gòu)體的分離，這就是“手性拆分”。因此，為了用藥者的安全，重要的事情說三遍：

手性藥物拆分很重要！

手性藥物的拆分方法

手性藥物拆分重要性不言而喻，早在1848年，法國化學(xué)家L. Pasteur在顯微鏡下用鑷子將右旋和左旋酒石酸拆分以來。至今為止，在無數(shù)的科學(xué)工作者的不斷探索之下，業(yè)界已有的一些有效的拆分方法。下表概述了幾種常見的拆分方法的信息以及優(yōu)缺點(diǎn)，包括機(jī)械拆分法、播種結(jié)晶法、結(jié)晶法（直接結(jié)晶法&非對映體鹽拆分法）、生物拆分法、色譜拆分法、共晶拆分法。本文為大家簡單介紹了廣泛使用的色譜拆分法，重點(diǎn)介紹了一種新興的手性拆分方法——藥物共晶。

01 色譜法

上述幾種拆分方法中，色譜法以其拆分快速、高效，同時(shí)獲得的對映體純度高的特點(diǎn)被廣泛使用。色譜法以色譜分離技術(shù)為基礎(chǔ)，引入手性環(huán)境（不對稱中心），使藥物對映體之間呈現(xiàn)理化性質(zhì)的差異，從而實(shí)現(xiàn)拆分。其中直接法是將不對稱中心引入分子間，間接法是引入分子內(nèi)。

02 藥物共晶

相對應(yīng)用廣泛的色譜法而言，大家對藥物共晶的概念還比較陌生。藥物共晶定義為由至少兩種組分即API（Active Pharmaceutical Ingredient）和CCF（CocrystalFormer）組成的晶體，在溶液中通過氫鍵、π-π相互作用等作用力結(jié)合在一起，在室溫下是固體。

將藥物共晶的思路巧妙的運(yùn)用到手性拆分里，是一個(gè)很好的創(chuàng)新點(diǎn)。雖然現(xiàn)藥物共晶實(shí)現(xiàn)手性拆分并未大批量工業(yè)使用，但從目前情況來看，藥物共晶有著非常好的應(yīng)用前景，一方面它的拆分效果也很好，設(shè)備要求不苛刻，避免了手性色譜的復(fù)雜操作和昂貴的成本，另一方面它也不需要復(fù)雜的理論研究，通過三元相圖找到合適的結(jié)晶區(qū)就行。在這里以左乙拉西坦拆分外消旋布洛芬為例進(jìn)行介紹：通過方向依賴性強(qiáng)烈的氫鍵作用實(shí)現(xiàn)手性藥物的拆分，對映體純API僅與手性CCF的兩種對映體之一形成共晶，但不會(huì)生成對映異構(gòu)體對。

為了使用對映特異性共結(jié)晶從外消旋混合物中分離S-布洛芬，需要滿足兩個(gè)條件：

（1）所選擇的結(jié)晶條件（溶劑的性質(zhì)和數(shù)量，以及溫度）需要允許共晶形成；

（2）區(qū)域（II）（或者（I + II））需要穿過外消旋組合物線（相圖中的紅色線）。

從以上拆分效果可以看出藥物共晶的優(yōu)勢：86.1%的對映純異構(gòu)體。與使用一對非對映體鹽的經(jīng)典手性拆分不同，此處開發(fā)的拆分技術(shù)是對映特異性的，差異最可能是由于共晶中氫鍵模式的高度定向性質(zhì)。添加的手性拆分劑與目標(biāo)兩種對映體中的僅一種特異性地共結(jié)晶，并且不能與另一種形成共晶。這種新型拆分技術(shù)特別有用，因?yàn)樗梢栽趩我徊鸱植襟E中獲得高效率，并且可以進(jìn)一步用于不易形成或不易形成鹽的一系列化合物。但是必須承認(rèn)，到目前為止，還是手性色譜法才能實(shí)現(xiàn)最有效的有效拆分。

手性藥物拆分市場前景

自1999年以來，手性藥物發(fā)展迅速，大量占據(jù)了市售藥物的市場以及銷售份額，手性藥物的發(fā)展方興未艾。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前世界上藥物的使用總數(shù)目已經(jīng)超過了2000種（不包括因?yàn)楦弊饔靡驯唤玫模?，在這其中，手性藥物的數(shù)目超過了50%，而根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)分析，目前臨床使用的200多種藥物中，手性藥物也已經(jīng)超過了120種，目前各大藥企正在研發(fā)的藥物中，手性藥物占到了2/3以上。全球每年手性藥物銷售增速大于15%，而在我國手性藥物市場份額更是超過千億元。

其中色譜法以其獨(dú)特的拆分優(yōu)勢站了手性拆分的半壁江山，具有良好的市場，但是由于成本高、操作復(fù)雜的特點(diǎn)無法大規(guī)模功能工廠化使用。而大部分的工廠化使用的仍是結(jié)晶法，結(jié)晶法在純度要求不是很高的情況下，利用結(jié)晶器便于連續(xù)生產(chǎn)。共晶的方法作為一種新型的技術(shù)，雖然目前未在市場上推廣使用，但是隨著手性試劑的不斷開發(fā)，特異性研究的不斷深入，必將在未來發(fā)揮更好的作用！

結(jié)語

“21世紀(jì)將是手性藥物發(fā)展的世紀(jì)。”中國科學(xué)院上海有機(jī)研究所林國強(qiáng)院士曾經(jīng)在一次醫(yī)藥企業(yè)峰會(huì)上如是說。綜上所述，隨著手性藥物的不斷開發(fā)和手性拆分技術(shù)的不斷深入，手性藥物在未來必將“大有所為”！藥物共晶拆分法將有更大的利用和利潤空間！

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