如何搶灘中藥創(chuàng)新藥，在國際市場施展“中國功夫”？

       近年來，隨著國民經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，國內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)水平得到極大的提升。隨著人民群眾對健康生活的追求，我國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化瑰寶——中醫(yī)藥也迎來了發(fā)展熱潮。

       在《中醫(yī)藥發(fā)展“十三五”規(guī)劃》中，中醫(yī)藥行業(yè)被提升至“國民經(jīng)濟(jì)重要支柱性行業(yè)”的地位。對于這一新興的支柱性行業(yè)，各級政府不斷出臺鼓勵政策。

       一些藥企試圖重新開拓這片新藍(lán)海并加快市場布局，但也有不少藥企因?yàn)橹兴巹?chuàng)新藥研發(fā)難等問題望而卻步。

       那么，國內(nèi)中藥新藥研發(fā)整體環(huán)境如何？中藥新藥研發(fā)市場，還存在哪些亂象？中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的難點(diǎn)有哪些？

       對此，藥智網(wǎng)特別邀請廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠藥物研究所的羅志波博士，做客［藥智訪談］欄目，分享中藥創(chuàng)新藥的立項(xiàng)與開發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

       記者：當(dāng)前，中藥新藥研發(fā)整體環(huán)境如何？

       羅志波：一方面，隨著國內(nèi)人口老齡化時代的到來以及健康意識的普遍提高，在醫(yī)療健康支出逐漸從疾病治療向健康護(hù)理轉(zhuǎn)變，社會醫(yī)療保障福利提升，疾病預(yù)防及早期干預(yù)成大趨勢的背景下，具有“治未病”獨(dú)特優(yōu)勢的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迎來了巨大的發(fā)展機(jī)遇。尤其是今年的新冠疫情中，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用，更是為其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了良好契機(jī)。

       另一方面，當(dāng)前受到來自國外“洋中藥”的巨大壓力，在國際市場上，我國的中成藥出口額所占比例甚小，大部分被日本、韓國等占有，因此，在保持發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥傳統(tǒng)特色和優(yōu)勢的同時，充分利用現(xiàn)代科技手段和方法，研制開發(fā)符合市場需求的新一代中藥新藥，提高我國中藥產(chǎn)品在國際市場上的競爭力，是目前中藥新藥開發(fā)中的重要研究內(nèi)容之一。

       隨著新的藥品注冊管理辦法施行，國家藥品監(jiān)督管理部門針對中藥研發(fā)頒布了多個文件，對藥材、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等內(nèi)容進(jìn)行指導(dǎo)及要求，中藥新藥研發(fā)逐步走向科學(xué)化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和法制化的軌道。同時，整體政策逐漸向人用經(jīng)驗(yàn)傾斜，具有多年人用經(jīng)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑研發(fā)優(yōu)勢突顯，可能成為中藥新藥開發(fā)的新趨勢。

       記者：有專家指出，近幾年來，中醫(yī)藥話題成為熱門話題，但是從中藥新藥的開發(fā)、審批角度來看，是非常冷門的。從2016年—2019年，每年平均過批的中藥，上市只有1—2個。為什么造成這種現(xiàn)象？

       羅志波：造成這種現(xiàn)象的原因是多元的。目前中藥發(fā)展存在“四期疊加”的艱難時期：醫(yī)?？刭M(fèi)、政策調(diào)整、監(jiān)管從嚴(yán)、發(fā)展停滯。近年來中藥注射劑引出的安全事件層出不窮，中藥監(jiān)管政策收緊；同時中藥的專利保護(hù)機(jī)制、定價機(jī)制均不完善，等等原因均導(dǎo)致中藥利潤空間小。中藥行業(yè)前景不明朗，多個大型中藥企業(yè)開始謀求轉(zhuǎn)型，并減少對中藥新藥研發(fā)的投入，這才是每年中藥上市較少的根本原因。

       近5-10年，中藥新藥研發(fā)與化藥研發(fā)理論、方法和體系相互交織，錯綜復(fù)雜。從很大程度上講，中藥新藥研制是借中醫(yī)藥理論指導(dǎo)之名，行植物藥或天然藥物開發(fā)之實(shí)，幾乎所有的中藥新藥研究開發(fā)都聲稱是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，但主要的研究工作與中醫(yī)藥理論的結(jié)合不是很緊密，甚至是脫節(jié)的。

       在中藥新藥研究指南或技術(shù)要求中，提取工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等實(shí)質(zhì)性研究的內(nèi)容和方法，都是參照甚至是沿用西醫(yī)西藥或國際天然藥物研究的模式和要求來制定的。

       但是，離開了中醫(yī)藥理論體系，中藥就難以真正意義上稱之為中藥，中藥復(fù)方是針對特定病癥多味中藥的有機(jī)組合，方中君、臣、佐、使明確，符合中藥的藥性理論及配伍，中藥新藥的研制開發(fā)必須以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代的病理學(xué)和藥理學(xué)等，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究，才能使中藥的研制更具有優(yōu)勢與特色。

       隨著新的注冊分類的改變，包括一些政策不斷的出臺，中藥藥物申報數(shù)量慢慢會恢復(fù)到熱度。中藥是幾千年傳承下來的寶貴民族文化遺產(chǎn)，對疑難雜病的治療有良好的效果，相對來說，中藥的生命周期，比化學(xué)藥、生物藥的要長，所以從藥物開發(fā)的角度來說，這也是未來很多企業(yè)重點(diǎn)考慮的發(fā)展方向。

       記者：在您看來，中藥新藥研發(fā)市場，還存在哪些亂象？

       羅志波：目前的中醫(yī)藥企業(yè)，可能存在4個方面的問題。

       第一，目前藥材市場、流通環(huán)節(jié)仍存在摻偽劣現(xiàn)象。中藥材是中醫(yī)藥發(fā)展的基石，企業(yè)在開發(fā)中藥新藥時，需重視藥材來源對品種的影響；

       第二、市場競爭力比較大，中成藥市場發(fā)展不平衡?；瘜W(xué)藥、生物藥的蓬勃發(fā)展，國外“洋中藥”對國內(nèi)中藥市場造成較大的擠壓，三醫(yī)聯(lián)動改革讓中藥的銷售承受雙重的天花板。另外，各大中藥企業(yè)扎堆某些熱門疾病領(lǐng)域，造成熱的太熱，冷的太冷。劑型發(fā)展也不平衡，某些傳統(tǒng)制劑劑型太多，而現(xiàn)代新制劑、新劑型又太少。多層次的“一多一少”，構(gòu)成了中藥市場低水平重復(fù)的格局。

       第三，法律法規(guī)制度不完善，中藥新藥研究中知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)不夠。國內(nèi)的法律法規(guī)對中藥的假藥、劣藥定義不夠全面，存在新藥申報資料真實(shí)性存疑的問題。舊版藥品管理辦法對于中藥質(zhì)量的指標(biāo)不明晰，不同中藥廠家效果差異很大，在沒有參比制劑的情況下，沒辦法保證原料（藥材）質(zhì)量一致性、從而穩(wěn)定地控制中藥的質(zhì)量。此外，我們對中藥的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)卻一直不夠重視，缺乏有效保護(hù)中藥知識產(chǎn)權(quán)的手段和方法，對知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的意識也不強(qiáng)，致使許多中藥知識產(chǎn)權(quán)流失。

       第四，企業(yè)重銷售、輕科研；重基礎(chǔ)，輕臨床。多年來，不少療效平平或無治療特色的中藥新藥紛紛獲準(zhǔn)上市，其中不少品種憑借鋪天蓋地般的廣告宣傳和非常規(guī)的營銷手段，大肆充斥醫(yī)藥市場，取得非?？捎^的效益，劣幣驅(qū)逐良幣，從而影響整個中藥新藥研發(fā)的導(dǎo)向。中藥新藥研發(fā)投入少，沒有積累足夠的科研人才和經(jīng)驗(yàn),產(chǎn)品科學(xué)內(nèi)涵、臨床價值挖掘不夠深入。

       記者：中藥研發(fā)立項(xiàng)的關(guān)鍵點(diǎn)有哪些？

       羅志波：在我看來，創(chuàng)新就是在解決未被滿足的臨床需求前提下，能夠比別人做的更快更好，并形成一個他人無法追趕的高技術(shù)壁壘，做獨(dú)家產(chǎn)品，掌握市場話語權(quán)。

       醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展到現(xiàn)在，盡管每年依然有很多的新研究、新發(fā)現(xiàn)、新療法，但是仍有大量未被滿足的臨床需求——某些領(lǐng)域仍然存在無藥可用、無藥可治、死亡率高、發(fā)病率增加、價格昂貴、終身服藥等問題。比如罕見病、中藥兒科等方面治療需求，還需要解決。

       記者：中藥創(chuàng)新藥在臨床試驗(yàn)要求上，與化藥相比有什么優(yōu)勢或劣勢？

       羅志波：“病證結(jié)合”是中藥新藥臨床試驗(yàn)的主要的特點(diǎn)。相對于化藥，中藥臨床試驗(yàn)的劣勢突出在“證”的問題上，主要體現(xiàn)在證的診斷標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格，證的量化簡單、隨意，容易出現(xiàn)主觀判斷帶來的觀察結(jié)果的偏倚。

       記者：中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的難點(diǎn)有哪些？質(zhì)量研究的重點(diǎn)是什么？

       羅志波：①藥品批間一致性是研發(fā)難點(diǎn)，也是質(zhì)量研究的重點(diǎn)；需建立從藥材飲片、中間產(chǎn)物、制劑的整體質(zhì)量控制體系；建立能夠反映中藥有效性、安全性的質(zhì)量控制指標(biāo)。對于中藥而言，特別是安全性指標(biāo)，直接決定和影響新藥能否進(jìn)入臨床和進(jìn)入臨床后可能的風(fēng)險與新藥開發(fā)的前景。

       ②挖掘創(chuàng)新藥的藥效價值同樣也是研發(fā)難點(diǎn)，考研臨床試驗(yàn)設(shè)計的合理性。

       記者：在您看來，受政策影響、市場影響、業(yè)績下滑的傳統(tǒng)中藥企業(yè)，應(yīng)該如何尋求突破？

       羅志波：目前新舊藥品管理法更替，改革中的CDE高度學(xué)習(xí)歐美審批管理植物藥的原則，嚴(yán)格圍繞“安全、有效、質(zhì)量可控”的方針管理中藥。中成藥研發(fā)擁有獨(dú)特的機(jī)遇與優(yōu)勢，企業(yè)應(yīng)把準(zhǔn)政策方向，主動參與政策法規(guī)和技術(shù)要求的討論，同時把重心放在有臨床價值的產(chǎn)品。

       中藥行業(yè)一直在提中藥的振興在于“中藥現(xiàn)代化”，中藥現(xiàn)代化主要涉及三個方面:第一，思想觀念現(xiàn)代化，要突破傳統(tǒng)思想的束縛；第二，技術(shù)領(lǐng)域的現(xiàn)代化，通過GAP-GLP-GMP體系，強(qiáng)化質(zhì)量控制，力求實(shí)現(xiàn)質(zhì)量穩(wěn)定可控；第三，對已有臨床療效肯定的古方、復(fù)方進(jìn)行二次改造，主要是利用現(xiàn)代制劑技術(shù)，推動落后傳統(tǒng)工藝的改造，使之能被世人認(rèn)可，與國際創(chuàng)新藥接軌，中藥現(xiàn)代化應(yīng)充分利用新技術(shù)、新方法，加強(qiáng)中藥創(chuàng)新性的研究。

       在開發(fā)中藥新藥產(chǎn)品的過程中，加強(qiáng)天然產(chǎn)物活性成分及中藥有效部位的研究，深入優(yōu)勢研究和療效評價研究，探討有效部位的主次，建立復(fù)方量效關(guān)系，對有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點(diǎn)。同時不可忽視名優(yōu)中成藥的二次開發(fā)，應(yīng)當(dāng)通過中藥領(lǐng)域的率先性技術(shù)進(jìn)步與創(chuàng)新，填補(bǔ)化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)由仿制向創(chuàng)新型轉(zhuǎn)變過程中出現(xiàn)的空白點(diǎn)。

       記者：白云山制藥作為一家大型制藥企業(yè)，有哪些中藥新藥成功經(jīng)驗(yàn)可以借鑒？

       羅志波：企業(yè)在中藥新藥研發(fā)中，應(yīng)遵循中醫(yī)藥特點(diǎn)，①以臨床定位為導(dǎo)向，開發(fā)臨床價值突出的新藥；②產(chǎn)品開發(fā)中，要把握好過程控制，穩(wěn)定藥材質(zhì)量及來源，從原料來源、生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化、臨床應(yīng)用及后續(xù)二次開發(fā)幾個方面著手，逐步形成完整的藥品研發(fā)證據(jù)鏈；③加強(qiáng)現(xiàn)代新技術(shù)新方法在制劑工藝中的應(yīng)用；④進(jìn)行全方位的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，將品種優(yōu)勢發(fā)揮到最大。

       企業(yè)應(yīng)把握各指導(dǎo)文件征求意見時機(jī)，主動參與政策法規(guī)和技術(shù)要求的討論，反饋研發(fā)中出現(xiàn)的難點(diǎn)；培養(yǎng)創(chuàng)新型人才，醫(yī)藥行業(yè)屬于知識密集型產(chǎn)業(yè)，對人才及其素質(zhì)要求很高，在醫(yī)藥科技攻關(guān)、技術(shù)引進(jìn)、技術(shù)開發(fā)的實(shí)踐中，應(yīng)注意發(fā)揮老科技人員的作用，努力培養(yǎng)中青年優(yōu)秀人才，創(chuàng)造條件，使中青年學(xué)術(shù)帶頭人脫穎而出。

本期專家簡介

       羅志波，博士畢業(yè)于清華大學(xué)，現(xiàn)任廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠藥物研究所主任工程師，主要從事新藥立項(xiàng)評估與新藥開發(fā)工作。作為負(fù)責(zé)人完成新藥項(xiàng)目調(diào)研超過40項(xiàng)，參與引進(jìn)一類新藥項(xiàng)目8項(xiàng)，已成功引進(jìn)立項(xiàng)3項(xiàng)。主持廣州市專利工作專項(xiàng)資金項(xiàng)目，作為主要研究骨干參與國家重點(diǎn)研發(fā)計劃專項(xiàng)課題，中國工程院重大咨詢項(xiàng)目，國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，廣東省軟科學(xué)項(xiàng)目等6項(xiàng)國家、省部級項(xiàng)目。相關(guān)研究成果以第一作者身份發(fā)表SCI論文8篇，中文科研論文2篇，會議論文9篇，申請專利13項(xiàng)（授權(quán)3項(xiàng)），參編專著2部。