2020年CDE承辦的國產(chǎn)NDA項目中 誰能率先突圍上市？

       2020年，雖全球遭遇新冠病毒襲擾，中國更是首當(dāng)其沖，但新藥研發(fā)-開發(fā)的腳步并未停滯。國內(nèi)新藥創(chuàng)新更是迎難而上，完成了多個重磅新藥品種的上市，為國內(nèi)患者提供了更好的臨床用藥選擇。對于一個新藥品種，收獲期到來的重要標(biāo)志，即NDA申請的報出受理，那么，2020年全年國內(nèi)都有哪些自主研發(fā)的NDA品種報出？2021年的國內(nèi)新藥市場會有哪些期待？

       1、2020年全年17個品種挺進NDA階段

       通過CDE官網(wǎng)查詢，2020年國產(chǎn)1類新藥共17個品種挺進到NDA階段，品種分類以腫瘤、代謝、感染為主要開發(fā)方向。開發(fā)公司方面，NDA品種最多的企業(yè)為江蘇恒瑞，共有3個品種進入到NDA階段，分別為海曲泊帕乙醇胺片、磷酸瑞格列汀片、脯氨酸恒格列凈片。此外，海思科的NDA品種環(huán)泊酚乳狀注射液已獲批上市。

       2、2020年全年17個NDA品種詳細介紹

       按照NDA獲得承辦的時間順序，17個品種分別為康泰唑胺片、環(huán)泊酚乳狀注射液、ZL-2401對甲苯磺酸鹽片（另一劑型~注射用ZL-2401對甲苯磺酸鹽）、奧布替尼片、甲苯磺酸多納非尼片、沃利替尼片、海曲泊帕乙醇胺片、阿茲夫定片、帕米帕利膠囊、ACC007片、艾美酚胺替諾福韋片、索凡替尼膠囊、磷酸瑞格列汀片、脯氨酸恒格列凈片、奧瑞巴替尼片、巴替非班注射液、和樂布韋片。下面將對上述17個品種進行詳細介紹。

       NO1：康泰唑胺

       康泰唑胺，開發(fā)公司為盟科醫(yī)藥（專注于發(fā)現(xiàn)/開發(fā)/商業(yè)化治療多重耐藥“超級細菌”感染的抗菌藥物），是一款口服噁唑烷酮類抗菌藥，旨在用于治療耐藥菌例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌引起的感染。該品種在中國的開發(fā)獲得了“重大新藥創(chuàng)制”專項支持，并且在美國獲得了FDA授予的QIDP和快速審評（Fast Track）認定。

       2015年，盟科在美國和中國分別成功完成了康泰唑胺的兩項獨立II期研究，并在2019年，在中國完成了復(fù)雜性皮膚和軟組織感染的III期研究?？堤┻虬妨姿猁}（MRX-4）是康泰唑胺的前藥，其口服和注射劑型計劃開展針對多重耐藥革蘭氏陽性菌感染的全球開發(fā)。另，康泰唑胺和康泰唑胺磷酸鹽都獲得了美國FDA授予的QIDP和快速審評認定。

       NO2：環(huán)泊酚

       環(huán)泊酚（HSK3486），是海思科開發(fā)的全新的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的靜脈**藥物，其活性成分環(huán)泊酚是(R)-構(gòu)型異構(gòu)體小分子藥物，為GABAA 受體激動劑，通過作用于GABAA受體介導(dǎo)的氯離子通道，增加電流的傳導(dǎo)，引起神經(jīng)元的超極化。這種超極化引起了神經(jīng)信號傳遞一致，降低了動作電位產(chǎn)生的成功率，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生**的作用。

       環(huán)泊酚注射液整體安全性耐受性良好，藥效活性約為丙泊酚的5倍，快速平穩(wěn)起效，蘇醒迅速且完全，注射痛發(fā)生率極低，對呼吸的影響優(yōu)于丙泊酚，對心率和血壓的影響不劣于丙泊酚，脂質(zhì)輸入量小于丙泊酚。2020年12月，海思科全資子公司遼寧海思科制藥有限公司收到國家藥監(jiān)局下發(fā)的《藥品注冊證書》，正式獲批生產(chǎn)。

       NO3：ZL-2401

       ZL-2401，由再鼎醫(yī)藥與美國Paratek公司合作開發(fā)，是氨基甲基環(huán)素類化合物中的首 個抗生素，可有效克服四環(huán)素類藥物的常見耐藥機制。研究顯示其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌等均有很好的活性。

       2018年10月，ZL-2401獲得FDA優(yōu)先評審并批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎和急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。2018年12月，再鼎醫(yī)藥啟動橋接研究，以期縮短上市申請時間。2020年2月，NDA申請獲我國CDE承辦受理。

       NO4：奧布替尼

       奧布替尼，開發(fā)公司為諾誠健華，是具高度選擇性的新型BTK抑制劑，用于治療淋巴瘤及自身免疫性疾病，并獲得國家重大新藥創(chuàng)制專項立項支持。目前，奧布替尼用于CLL/SLL和MCL患者的兩項適應(yīng)癥上市申請已經(jīng)被CDE納入優(yōu)先審評。

       PS：諾誠健華，專注于惡性腫瘤及自身免疫性疾病治療領(lǐng)域的一類新藥研制，適用于中國病人高發(fā)的淋巴瘤、肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤及自身免疫性疾病。公司在北京、南京、上海、廣州、美國新澤西和波士頓均設(shè)有分支機構(gòu)。

       NO5：多納非尼

       甲苯磺酸多納非尼，開發(fā)公司為澤璟制藥，該品種的NCE本質(zhì)為“氘代索拉非尼”，可通過抑制Raf家族的絲氨酸-蘇氨酸激酶并級聯(lián)下游經(jīng)典的Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖；同時，還可以通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等多種受體酪氨酸激酶的活性阻斷腫瘤新生血管的形成，從而間接抑制腫瘤細胞的生長。

       澤璟制藥擁有該品種獨立自主的知識產(chǎn)權(quán)，且值得注意的是，該品種雖未上市，但已進入國內(nèi)治療指南！同時，其它癌種如晚期直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、非小細胞肺癌等臨床試驗均在進行當(dāng)中。

       NO6：沃利替尼

       沃利替尼（賽沃替尼，Savolitinib），開發(fā)公司為和黃醫(yī)藥，是一種強效選擇性MET抑制劑，MET是一種已被證明在許多種實體瘤中表現(xiàn)異常的酶。賽沃替尼的設(shè)計目標(biāo)，是以解決人體代謝物相關(guān)的腎**問題，而腎**是阻礙其它選擇性MET抑制劑發(fā)展的主要原因。

       迄今為止，已有1,000名病人參與到臨床試驗中，而賽沃替尼在MET基因突變的非小細胞肺癌、乳頭狀腎細胞癌、結(jié)腸直腸癌及胃癌患者中，同樣顯示出較好的臨床療效及可接受的安全性。

       公司目前正與阿斯利康全球合作，測試賽沃替尼作為單藥治療以及聯(lián)合免疫療法和其它靶向療法時的療效。

       NO7：海曲泊帕乙醇胺

       海曲泊帕乙醇胺，開發(fā)公司為江蘇恒瑞，是一種口服吸收的小分子非肽類促血小板生成素受體(TPO-R)激動劑，其在成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者中的療效和安全性良好。

       與安慰劑相比，該品種能有效提高患者血小板計數(shù)、緩解出血風(fēng)險、且未見明顯的肝**。基于成人ITP患者中的III臨床研究結(jié)果，恒瑞醫(yī)藥計劃開展在兒童和青少年慢性ITP患者的安全性和有效性III期臨床研究，預(yù)期與糖皮質(zhì)激素、丙球、脾切除等傳統(tǒng)治療方法相比，在兒童及青少年患者中可以長期使用，不影響兒童生長發(fā)育，且口服使用方便，提高服藥依從性，具有明顯治療優(yōu)勢，能夠彌補6-11歲兒童患者的治療空缺。

       NO8：阿茲夫定

       阿茲夫定（FNC），開發(fā)公司為真實生物，是全球首 個艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶與輔助蛋白Vif雙靶點抑制劑藥物，為國內(nèi)第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病毒口服藥物，獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項立項支持。如若阿茲夫定成功上市，將成為國內(nèi)首 款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的口服抗艾滋病毒1.1類新藥，為我國艾滋病的治療和預(yù)防將作出重大貢獻。PS：真實生物擁有該藥的自主知識產(chǎn)權(quán)。

       2013年4月獲得I期臨床批件，2016-2019年開展Ⅱ期臨床試驗。臨床研究結(jié)果顯示，阿茲夫定口服劑量極小（僅為拉米夫定用量的百分之一），用藥5天后，F(xiàn)NC-TP的濃度仍高于抑制半數(shù)病毒的濃度。其低劑量、多靶點、長效口服，并且具有用藥后4天以上100%抑制HIV復(fù)制的預(yù)防性等優(yōu)勢，有望成為未來暴露前預(yù)防的首選。2019年12月，阿茲夫定召開Ⅲ期臨床研討會表示，2019年年中CDE已同意阿茲夫定以Ⅱ期臨床試驗結(jié)果提前申報上市。

       NO9：帕米帕利

       Pamiparib（BGB-290），開發(fā)公司為百濟神州，是一款在研PARP1和PARP2小分子抑制劑，目前在中國開展pamiparib作為單藥治療鉑敏感卵巢癌維持療法和BRCA胚系突變卵巢癌的關(guān)鍵臨床試驗。

       百濟神州的在研產(chǎn)品管線包括口服小分子制劑和單克隆抗體抗癌藥物，公司致力于開發(fā)能夠給癌癥患者帶來有價值和長期效果的聯(lián)合療法；現(xiàn)擁有3款處于臨床后期的自主研發(fā)候選藥物、4款已上市腫瘤藥在中國的市場化權(quán)利、以及1款已上市腫瘤藥在美國的市場化權(quán)利。

       NO10：ACC007

       ACC007，開發(fā)公司為江蘇艾迪藥業(yè)，是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過非競爭性結(jié)合并抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而阻止病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。

       ACC007目前已經(jīng)完成III期臨床試驗，試驗結(jié)果良好、到達主要臨床終點指標(biāo)，ACC007和對照組相互非劣等效，在不良反應(yīng)尤其是各類神經(jīng)系統(tǒng)和**類不良事件的發(fā)生率方面，ACC007優(yōu)于對照組。

       NO11：艾美酚胺替諾福韋

       HS-10234，開發(fā)公司為江蘇豪森，一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是新一代單磷酰胺單酯類的替諾福韋前藥，在血漿中非常穩(wěn)定，因此可提供一種既能提高療效又能降低**與副作用的新型替諾福韋前藥。2020年9月，豪森藥業(yè)提交的1類新藥艾美酚胺替諾福韋片上市申請擬納入優(yōu)先審評，擬用于慢性乙型肝炎成人患者的治療。PS：該品種為重大新藥創(chuàng)制項目。

       前期研究結(jié)果顯示，25 mg的HS-10234片和300 mg的替諾福韋二吡呋酯（TDF）抗病毒活性相當(dāng)。同時，招股書顯示豪森擁有HS-10234的化合物專利，將于2033年到期。2018年12月，豪森啟動HS-10234用于治療慢性乙肝的性和性的多中心III期臨床，主要評估該在研新藥對比富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的性和治療；該藥從獲批臨床到遞交上市申請歷時5年。

       NO12：索凡替尼

       索凡替尼（Surufatinib），開發(fā)公司為和黃醫(yī)藥，是一種可選擇性抑制與血管內(nèi)皮生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體相關(guān)的酪氨酸激酶活性及集落刺激因子-1受體（CSF -1R）的口服候選藥物；成纖維細胞生長因子受體（FGFR）是腫瘤增長中起作用的蛋白質(zhì)的受體，而集落刺激因子-1受體（CSF-1R）參與阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細胞活化的信號通路，它能庇護癌細胞免受T細胞的殺傷性攻擊。

       目前，公司正在數(shù)個疾病領(lǐng)域（如胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和膽管癌）開展多項臨床試驗，并保留索凡替尼在全球范圍內(nèi)的所有權(quán)利。索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥自主完成在中國的概念驗證試驗，并擴展到美國進行臨床研究的第1個腫瘤候選藥物。

       NO13：瑞格列汀

       瑞格列汀，開發(fā)公司為江蘇恒瑞，是其自主研發(fā)的一款DPP-4抑制劑，用于2型糖尿病的治療。可用作單一治療藥物，也可與其它口服降糖藥聯(lián)用。

       DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性GLP-1而發(fā)揮胰島素促泌作用，具有血糖依賴性，即當(dāng)血糖濃度較低時，GLP-1不會進一步促進胰島素釋放以及抑制胰高糖素分泌。因此，由DPP-IV抑制劑導(dǎo)致的低血糖及體重增加風(fēng)險較低。

       NO14：恒格列凈

       脯氨酸恒格列凈片，開發(fā)公司為江蘇恒瑞，是其自主研制的國家1.1類SGLT2抑制劑類新藥，已完成了不同階段的共計20余個臨床試驗，已申報生產(chǎn)。SGLT2抑制劑通過減少腎 臟對葡萄糖的重吸收而降低血糖，是一類非胰島素依賴性的降血糖藥物，低血糖發(fā)生率較低。

       同時，恒瑞醫(yī)藥還收到了國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)開展評估脯氨酸恒格列凈對射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭受試者（NYHA II-IV 級）的心衰事件和死亡率的有效性和安全性的臨床研究。

       NO15：奧瑞巴替尼

       HQP1351，開發(fā)公司為亞盛醫(yī)藥，為口服第3代BCR-ABL抑制劑，也是中國首 個3代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內(nèi)的多種BCR-ABL突變體有突出效果。

       HQP1351先后入選2018年及2019年美國血液病學(xué)會（ASH）年會口頭報告，并獲得2019年度“ASH最 佳研究”提名獎。目前HQP1351已完成中國的關(guān)鍵注冊Ⅱ期臨床試驗，于2020年6月遞交新藥上市申請（NDA），同時美國Ⅰb期臨床試驗也在有序推進，并于今年先后獲得美國FDA授予的孤兒藥及快速審評認定資格。另外，HQP1351已在中國啟動針對GIST患者的Ib期臨床試驗。

       NO16：巴替非班

       巴替非班（BAT2094），開發(fā)公司為百奧泰生物制藥，是人工合成的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（即“GPⅡb/Ⅲa”）受體拮抗劑。BAT2094用于PCI圍術(shù)期抗血栓，其臨床劑型為靜脈給藥的注射液。PS：公司擁有該品種自主知識產(chǎn)權(quán)。

       BAT2094，可特異性地結(jié)合GPⅡb/Ⅲa受體，能通過阻止纖維蛋白原、Von Willebrand因子和其它粘附配體與GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合來抑制血小板聚集。巴替非班不僅對靶點的親和力強，還能通過抑制玻璃基蛋白受體而抑制血管平滑肌生長，從而阻止動脈血管再阻塞。

       NO17：和樂布韋

       和樂布韋，開發(fā)公司為圣和藥業(yè)，是其自主設(shè)計研發(fā)的國內(nèi)首 個NS5B抑制劑，肝靶向能力強，抗病毒活性高。非臨床研究數(shù)據(jù)證實，SH229對基因1-6型HCV的體外抗病毒活性為索磷布韋的2-3倍。

       2020年8月，和樂布韋聯(lián)合達拉他韋治療HCV感染中國患者的II期臨床公布于歐洲肝病學(xué)會（EASL）年會暨數(shù)字化世界肝病大會。研究結(jié)果顯示：SH229治療1/2型HCV感染患者的SVR12達到100%，對難治的3/6型HCV感染患者同樣取得較好的治療效果，其中6型HCV感染患者的SVR12達到93.3%。安全性方面，所有受試患者耐受性良好，沒有治療相關(guān)SAE或因AE停藥事件發(fā)生。

       3、2021年中國新藥市場可期？

       綜上，即為2020年國家局CDE承辦受理的NDA品種。不難看出，無論是腫瘤、代謝還是感染等方向，“中國新”正在努力追趕“全球新”，國內(nèi)患病人群獲得更多更好的臨床選擇將成為一種趨勢。但，“中國新”何時能成為“全球新”，確實還存在一段距離。不過，國內(nèi)新藥的IND品種正在越來越多，很多FIC已進入軌道，我國的“全球新”品種已經(jīng)在路上，引領(lǐng)全球新藥發(fā)展也已初步看到希望。而著眼當(dāng)下，對于已經(jīng)到來的2021，隨著藥審中心審評的提速，相信上述NDA部分品種將很快脫穎而出。

       參考來源：

       1.CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)

       2.臨床數(shù)據(jù)官網(wǎng)數(shù)據(jù)

       3.醫(yī)藥公司官網(wǎng)信息

       4.醫(yī)藥公司財報信息