生物制藥領(lǐng)域最有價(jià)值的在研項(xiàng)目TOP 10

       醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma近日發(fā)布報(bào)告，采用凈現(xiàn)值法（NPV）對(duì)生物制藥領(lǐng)域最有價(jià)值的在研項(xiàng)目進(jìn)行了分析。所謂NPV，是指一項(xiàng)投資所產(chǎn)生的未來(lái)現(xiàn)金流的折現(xiàn)值與項(xiàng)目投資成本之間的差值。以下是每個(gè)藥物的介紹。

       1、tirzepatide

       Tirzepatide由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，該藥是一款每周一次的葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑。GIP和GLP-1均為腸道分泌的激素，能夠促進(jìn)胰島素分泌。Tirzepatide將2種促胰島素的作用整合至一個(gè)單分子中，代表了治療2型糖尿病的一類(lèi)新型藥物。目前，tirzepatide也正開(kāi)發(fā)用于治療肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

       Tirzepatide是第一個(gè)完成3期試驗(yàn)的雙重GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑。12月公布的單藥治療III期SURPASS-1研究數(shù)據(jù)顯示：治療40周，與安慰劑組相比，tirzepatide治療組患者血糖和體重較基線顯著下降。目前，禮來(lái)也正在頭對(duì)頭III期SURPASS-CVOT試驗(yàn)中將tirzepatide與市場(chǎng)領(lǐng)先的GLP-1受體激動(dòng)劑Trulicity進(jìn)行比較。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，多受體激動(dòng)劑在降糖、減重方面效果較單一的GLP-1受體激動(dòng)劑更為優(yōu)秀。

       在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，tirzepatide以127億美元的凈現(xiàn)值位居第一。值得一提的是，在去年的榜單中，該藥也以117.2億美元的凈現(xiàn)值高居榜首。

       2、lirentelimab

       Lirentelimab（AK002）由Allakos開(kāi)發(fā)，這是一款靶向唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素8（SIGLEC-8）的單抗，用于治療嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞相關(guān)疾病。

       Lirentelimab臨床開(kāi)發(fā)的首要適應(yīng)癥是嗜酸性胃腸道疾?。‥GID），這是一組慢性炎癥性疾病，其特征是持續(xù)的胃腸道癥狀以及食管、胃、十二指腸和/或結(jié)腸中的嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞水平升高。目前，該藥治療嗜酸性胃炎（EG）和/或嗜酸性十二指腸炎（EoD）已進(jìn)入III期臨床，治療嗜酸性食管炎（EoE）已進(jìn)入II/III期臨床。

       今年10月，lirentelimab治療EG/EoD的安慰劑對(duì)照II期ENIGMA研究的完整數(shù)據(jù)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，所有AK002劑量組在全部預(yù)先指定的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)上顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的益處，包括：胃腸道組織嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平（-95% vs +10%，p＜0.0001）、緩解達(dá)標(biāo)患者比例（69% vs 5%，p=0.0008）、總體癥狀評(píng)分（-53% vs -24%，p=0.0012）。特別值得一提的是，lirentelimab在給藥后一天，治療組與安慰劑組的患者癥狀就顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異。

       在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，lirentelimab以82億美元的凈現(xiàn)值排名第二。

       3、SRP-9001

       SRP-9001由Sarepta開(kāi)發(fā)，這是一款基因療法，用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）。SRP-9001將編碼微營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（micro-dystrophin）的基因遞送至肌肉組織，穩(wěn)定表達(dá)目標(biāo)蛋白，持續(xù)改善肌肉功能。

       目前，SRP-9001的一項(xiàng)注冊(cè)II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。治療DMD方面，Sarepta已有2款反義寡核苷酸藥物上市（Vyondys 53和Exondys 5），2款均為外顯子跳過(guò)療法，分別跳過(guò)DMD基因的第53號(hào)外顯子和第51號(hào)外顯子。該公司還有一款藥物casimersen（跳過(guò)第45號(hào)外顯子）正在接受美國(guó)FDA審查。跳過(guò)目標(biāo)外顯子允許產(chǎn)生一個(gè)內(nèi)部截短、但仍保留一定功能的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白。

       值得一提的是，上述3款跳過(guò)療法僅針對(duì)攜帶特定基因突變的患者，SRP-9001則是一種針對(duì)全部DMD患者的潛在治愈性療法。其優(yōu)勢(shì)在于，無(wú)論DMD患者的基因突變存在于DMD基因的何處，SRP-9001都有潛力帶來(lái)治療效果。去年12月，羅氏與Sarepta簽署了一份高達(dá)28億美元許可協(xié)議，獲得了SRP-9001在美國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家權(quán)利。目前，輝瑞也在開(kāi)發(fā)一款DMD基因療法PF-06939926（表達(dá)微小肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白），今年5月公布的Ib期研究最新數(shù)據(jù)顯示，單次輸注后12個(gè)月，該藥在多個(gè)療效相關(guān)終點(diǎn)上顯示出持久且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。

       在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，SRP-9001以63億美元的凈現(xiàn)值排名第三位。

       4、deucravacitinib

       Deucravacitinib（BMS-986165）由百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)，這是一款新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，具有一種不同于其他已上市激酶抑制劑的獨(dú)特作用機(jī)制。

       目前，deucravacitinib正被開(kāi)發(fā)用于治療廣泛的免疫介導(dǎo)性疾病，包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、狼瘡和炎癥性腸病等。

       值得一提的是，在740億美元并購(gòu)新基的交易中，根據(jù)反壟斷監(jiān)管要求，百時(shí)美施貴寶將新基的一款口服抗炎藥Otezla剝離（已被安進(jìn)以132億美元收購(gòu)），而選擇保留了自己管線中的deucravacitinib?，F(xiàn)在，百時(shí)美施貴寶對(duì)該藥寄予厚望，希望能夠挽回出售Otezla造成的潛在銀屑病專(zhuān)營(yíng)權(quán)損失。而deucravacitinib也不負(fù)眾望，今年11月，治療中重度斑塊型銀屑病首 個(gè)關(guān)鍵3期研究POETYK PSO-1達(dá)到共同主要終點(diǎn)和多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，療效擊敗Otezla。此外，deucravacitinib治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的一項(xiàng)II期研究也達(dá)到主要終點(diǎn)和全部關(guān)鍵次要終點(diǎn)。銀屑病方面，除了POETYK PSO-1之外，百時(shí)美施貴寶還有4項(xiàng)III期研究正在進(jìn)行中。

       在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，deucravacitinib以60億美元的凈現(xiàn)值排名第四位。

       5、LN-144

       LN-144（lifileucel）由Iovance Biotherapeutics開(kāi)發(fā)，這是一款自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法，用于治療多種實(shí)體瘤。

       目前，LN-144治療黑色素瘤、宮頸癌的注冊(cè)II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。今年ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在先前接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1阻斷抗體）和BRAF/MEK抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，LN-144治療的總緩解率達(dá)到了36.4%、疾病控制率為43.9%，中位隨訪18.7個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）仍未達(dá)到。此外，LN-144治療轉(zhuǎn)移性或頑固性宮頸癌的總緩解率達(dá)到了44%、完全緩解率為11%，基于該數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA授予了LN-144突破性 藥物資格。

       在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，LN-144以53億美元的凈現(xiàn)值排名第五位。

       6、sotorasib

       Sotorasib（AMG510）由安進(jìn)開(kāi)發(fā)，是第一個(gè)成功靶向KRAS并進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的KRAS G12C抑制劑，用于治療多種實(shí)體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。KRAS是被發(fā)現(xiàn)的首批癌基因之一，其突變存在于大約1/4的人類(lèi)腫瘤中，是最明確的腫瘤學(xué)靶點(diǎn)之一。

       目前，安進(jìn)正在開(kāi)展最廣泛的臨床項(xiàng)目研究，在全球四大洲探索10種組合。短短2年多時(shí)間里，sotorasib臨床項(xiàng)目已建立了最深入的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)13種類(lèi)型腫瘤的600多例患者進(jìn)行了研究，該藥已被證實(shí)對(duì)KRAS G12C突變的晚期NSCLC具有快速、深度、持久的抗癌活性，并在其他多種實(shí)體瘤中觀察到了非常有希望的治療反應(yīng)。本月早些時(shí)候，美國(guó)FDA授予了sotorasib突破性 藥物資格和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格，用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。本月中旬，安進(jìn)向FDA提交了sotorasib治療相同適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)。在注冊(cè)II期研究中，sotorasib顯示出持久的抗腫瘤活性和積極的益處風(fēng)險(xiǎn)特征：總緩解率32.2%、疾病控制率88.1%、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）6.3個(gè)月。

       通過(guò)開(kāi)發(fā)sotorasib，安進(jìn)承接了過(guò)去40年來(lái)癌癥研究中最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一，有望實(shí)現(xiàn)攻克KRAS。在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，sotorasib以47億美元的凈現(xiàn)值排名第六位。

       7、bempegaldesleukin

       Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）是由Nektar Therapeutics開(kāi)發(fā)的免疫刺激劑，這是一款CD122偏向性IL-2通路激動(dòng)劑，通過(guò)靶向存在于自然殺死細(xì)胞（NK cell）、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞表面的CD122特異性受體，刺激體內(nèi)的這些抗癌免疫細(xì)胞的增殖。在臨床前和臨床研究中，bempeg治療可使這些抗癌免疫細(xì)胞快速擴(kuò)增并動(dòng)員到腫瘤微環(huán)境中去。

       百時(shí)美施貴寶與Nektar于2016年達(dá)成臨床合作，雙方在2018年又達(dá)成了總額高達(dá)36億美元的戰(zhàn)略合作，開(kāi)發(fā)抗PD-1療法Opdivo與bempeg組合治療多種類(lèi)型腫瘤。Opdivo與bempeg具有2種不同的、互補(bǔ)性的作用機(jī)制；將2者聯(lián)合用藥具有提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力，該組合還被證實(shí)能夠?qū)⒒€腫瘤由PD-L1陰性（＜1%）轉(zhuǎn)變?yōu)镻D-L1陽(yáng)性（≥1%）。目前，該組合治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌處于III期臨床，治療尿路上皮癌處于II期臨床。在一線治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤方面，bempeg+Opdivo總緩解率53%、完全緩解率34%、在基線PD-L1陰性亞組中總緩解率43%，該組合有潛力成為晚期黑色素瘤一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)療法。

       此外，Nektar還與輝瑞/默克、默沙東等藥企展開(kāi)了合作，評(píng)估bempeg聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療多種實(shí)體瘤。在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，bempeg以43億美元的凈現(xiàn)值排名第七位。

       8、tezepelumab

       Tezepelumab由阿斯利康與安進(jìn)合作開(kāi)發(fā)，這是一款首創(chuàng)的抗TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）單抗。TSLP是一種針對(duì)促炎性刺激產(chǎn)生的上皮細(xì)胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)中起著關(guān)鍵作用。

       Tezepelumab在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游活動(dòng)已被確定為治療廣泛哮喘患者群體的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。Tezepelumab能特異性地結(jié)合人TSLP并阻斷其與受體復(fù)合物的相互作用，阻止由TSLP靶向的免疫細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，從而預(yù)防哮喘發(fā)作、改善哮喘控制。由于作用于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游，tezepelumab可能適用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標(biāo)志物狀態(tài)。

       今年11月，阿斯利康和安進(jìn)公布tezepelumab治療嚴(yán)重不受控哮喘III期NAVIGATOR試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，這是第一項(xiàng)證實(shí)靶向TSLP對(duì)嚴(yán)重哮喘有治療益處的III期試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，在廣泛的嚴(yán)重哮喘患者群體中，tezepelumab將哮喘加重在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著和臨床意義的降低，包括嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者群體中。目前已上市或在研的其他哮喘生物療法，靶向于驅(qū)動(dòng)哮喘炎癥的特定炎性分子，僅適用于某些類(lèi)型的重癥哮喘患者，例如，嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者。

       如果成功上市，tezepelumab的治療人群將遠(yuǎn)大于市面上的哮喘生物療法。在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，tezepelumab以41億美元的凈現(xiàn)值排名第八位。

       9、amivantamab

       Amivantamab由強(qiáng)生和Genmab合作開(kāi)發(fā)，這是一款全人EGFR-MET雙特異性抗體，具有免疫細(xì)胞導(dǎo)向活性，靶向攜帶激活和耐藥EGFR及MET突變及擴(kuò)增的腫瘤。目前，amivantamab治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）處于III期臨床開(kāi)發(fā)。此前，美國(guó)FDA已授予amivantamab突破性 藥物資格，用于治療接受含鉑化療后病情進(jìn)展、EGFR基因第20號(hào)外顯子有插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這類(lèi)患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案是常規(guī)細(xì)胞毒化療，尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的靶向療法。

       12月初，楊森向FDA提交了amivantamab的生物制品許可申請(qǐng)，這標(biāo)志著針對(duì)攜帶EGFR第20號(hào)外顯子有插入突變的NSCLC患者提交的首 個(gè)監(jiān)管申請(qǐng)文件。臨床數(shù)據(jù)顯示，amivantamab治療表現(xiàn)出持久緩解：在所有可評(píng)估患者中，總緩解率36%、中位DOR為10個(gè)月、臨床受益率為67%；在先前接受含鉑化療的可評(píng)估患者中，ORR為41%、中位DOR為7個(gè)月、臨床受益率為72%。

       如果成功上市，amivantamab將為EGFR基因第20號(hào)外顯子有插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者帶來(lái)第一款靶向療法。在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，tezepelumab以31億美元的凈現(xiàn)值排名第九位。

       10、CTX001

       CTX001由CRISPR Therapeutics與Vertex合作開(kāi)發(fā)，這是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法，開(kāi)發(fā)用于治療輸血依賴(lài)性β地中海貧血（TDT）和重度鐮狀細(xì)胞病（SCD）。在這種療法中，患者的造血干細(xì)胞被改造成在紅血球中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。HbF是一種攜帶氧氣的血紅蛋白，在胎兒期產(chǎn)生，也是新生兒的主要血紅蛋白，在出生后逐漸減少，到大約6個(gè)月時(shí)，HbF幾乎停止產(chǎn)生，開(kāi)始產(chǎn)生成人血紅蛋白。在成年人中，HbF只占總血紅蛋白的0.5%。但與成人血紅蛋白相比，HbF對(duì)氧的親和力更大。

       CTX001是治療TDT和SCD方面臨床推進(jìn)最快的基因編輯方法，通過(guò)使紅細(xì)胞表達(dá)高水平的HbF，減輕TDT患者的輸血需求、減少SCD患者痛苦的鐮狀細(xì)胞危象。目前，CTX001的2項(xiàng)注冊(cè)I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。今年12月初公布的最新數(shù)據(jù)顯示，CTX001輸注后，隨訪3-18個(gè)月：

       全部7例TDT患者（包括3例重度或b0/b0基因型患者）均擺脫輸血依賴(lài)，最后一次隨訪時(shí)總血紅蛋白水平接近或達(dá)到正常水平，總血紅蛋白為9.7-14.1g/dL、HbFF水平為40.9%-97.7%；

       所有3例重度SCD患者均擺脫血管阻塞危象，最后一次隨訪時(shí)總血紅蛋白水平接近或達(dá)到正常水平，總血紅蛋白為11.5-13.2g/dL、HbF水平為31.3%-48.0%；

       CTX001有潛力成為治療TDT和SCD的一次性治愈療法。在今年的最有價(jià)值TOP10研發(fā)項(xiàng)目中，CTX001以30億美元的凈現(xiàn)值排名第十位。

       參考來(lái)源：Ones to watch: biopharma’s most valuable R&D projects