和黃醫(yī)藥開始向美國FDA滾動(dòng)提交索凡替尼新藥上市申請(qǐng)

       2020年12月28日，和黃中國醫(yī)藥科技有限公司（簡稱"和黃醫(yī)藥"或"Chi-Med"）(納斯達(dá)克/倫敦證交所: HCM）宣布已開始向美國食品藥品監(jiān)督管理局（"FDA"）滾動(dòng)提交索凡替尼用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）的第一部分，并計(jì)劃于2021年上半年完成新藥上市申請(qǐng)?zhí)峤唬@將是和黃醫(yī)藥的首個(gè)美國新藥上市申請(qǐng)。

       FDA于今年初授予的快速通道資格允許和黃醫(yī)藥以滾動(dòng)提交的方式分批提交新藥上市申請(qǐng)。索凡替尼的新藥上市申請(qǐng)是基于索凡替尼兩項(xiàng)成功的中國III期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤臨床研究，以及索凡替尼在美國治療非胰 腺和胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的數(shù)據(jù)支持。和黃醫(yī)藥此前宣布于新藥上市申請(qǐng)前（pre-NDA）會(huì)議與FDA達(dá)成協(xié)議，這些現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)可作為新藥上市申請(qǐng)?zhí)峤坏囊罁?jù)。FDA會(huì)于收到完整申請(qǐng)材料后會(huì)對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行審查并決定是否受理申請(qǐng)。 基于歐洲藥品管理局（"EMA"）的人用藥品委員會(huì)（CHMP）的科學(xué)建議，這些研究數(shù)據(jù)還將用作在2021年向EMA提交上市許可申請(qǐng)（MAA）的依據(jù)。

       和黃醫(yī)藥（國際）董事總經(jīng)理兼首席醫(yī)學(xué)官M(fèi)arek Kania表示："隨著我們?cè)诿绹氖讉€(gè)新藥上市申請(qǐng)?zhí)峤婚_始，和黃醫(yī)藥進(jìn)一步實(shí)施打造全球化生物醫(yī)藥公司的戰(zhàn)略，將創(chuàng)新癌癥療法帶給全球患者。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療亟待新的療法，而索凡替尼在晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中表現(xiàn)出顯著的臨床收益。此次向美國FDA提交新藥上市申請(qǐng)，標(biāo)志著我們朝在全球范圍內(nèi)將索凡替尼和其他創(chuàng)新療法商業(yè)化的目標(biāo)邁出了重要一步。"

       和黃醫(yī)藥計(jì)劃啟動(dòng)一項(xiàng)擴(kuò)充療程方案（Expanded Access Protocol），以確保治療選擇有限的患者能夠獲得這種重要的治療。一旦FDA批準(zhǔn)該方案的監(jiān)管許可，預(yù)計(jì)將于2021年第一季度開始早期療程方案的注冊(cè)。

       FDA于2020年4月授予索凡替尼兩項(xiàng)快速通道資格，用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，并于2019年11月授予孤兒藥資格，用于治療胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

       關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

       神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）起源于與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的細(xì)胞或產(chǎn)生激素的腺體。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可起源于體內(nèi)很多部位，最常見于消化道或肺部，可為良性或惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常分為胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。獲批的靶向治療包括索坦^®（蘋果酸舒尼替尼）和飛尼妥^®（依維莫司），用于治療胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或高度分化的非功能性胃腸道或肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

       據(jù)Frost & Sullivan公司估計(jì)，2018年美國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤新診斷病例為19,000例。值得關(guān)注的是，與其他腫瘤相比，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的生存期相對(duì)較長。因此，據(jù)估計(jì)2018年美國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者約141,000名¹。

       關(guān)于索凡替尼

       索凡替尼（surufatinib）是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重活性。索凡替尼可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）以阻斷腫瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受體（CSF-1R），通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。索凡替尼獨(dú)特的雙重機(jī)制能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性，使其為與其他免疫療法的聯(lián)合使用的理想選擇。

       和黃醫(yī)藥目前擁有索凡替尼在全球范圍內(nèi)的所有權(quán)利。

       索凡替尼開發(fā)計(jì)劃

       美國、歐洲及日本神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究：在美國，索凡替尼于2020年4月被授予快速通道資格，用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，并于2019年11月被授予"孤兒藥"資格認(rèn)證，用于治療胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 。2020年12月已正式提交美國新藥上市申請(qǐng)，其后將向歐洲藥品管理局（EMA）提交歐洲上市許可申請(qǐng)。以上申請(qǐng)均是基于已完成的SANET-ep和SANET-p研究² ，以及索凡替尼在美國治療非胰 腺和胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的現(xiàn)有數(shù)據(jù)（clinicaltrials.gov 注冊(cè)號(hào)NCT02549937）。

       中國非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究：2019年11月，中國國家藥品監(jiān)督管理局受理了索凡替尼用于治療非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤新藥上市申請(qǐng)，并于2019年12月納入優(yōu)先審評(píng)。該新藥上市申請(qǐng)獲成功的SANET-ep研究³數(shù)據(jù)支持。SANET-ep是一項(xiàng)關(guān)于索凡替尼治療晚期非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的中國III期臨床試驗(yàn)（clinicaltrials.gov 注冊(cè)號(hào)NCT02588170）。該研究在計(jì)劃前的中期分析成功達(dá)到無進(jìn)展生存期（"PFS"）這一預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)。該項(xiàng)研究的積極結(jié)果于2019年ESMO年會(huì)上以口頭報(bào)告的形式公布，并在2020年9月同步發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》⁴ 。SANET-ep研究結(jié)果顯示，索凡替尼降低患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)67%，接受索凡替尼治療患者的中位PFS顯著延長至9.2個(gè)月，而安慰劑組患者則為3.8個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.334；95% 置信區(qū)間 [CI]：0.223-0.499；p<0.0001）。索凡替尼具有可接受的風(fēng)險(xiǎn)/效益比。

       中國胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究：2016年，和黃醫(yī)藥在中國啟動(dòng)了一項(xiàng)關(guān)鍵性III期注冊(cè)研究SANET-p，入組患者為低級(jí)別或中級(jí)別晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者。該研究在預(yù)設(shè)的中期分析中成功達(dá)到PFS這一預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)并提前終止研究（clinicaltrials.gov 注冊(cè)號(hào)NCT02589821），并以此為基礎(chǔ)于2020年9月獲國家藥監(jiān)局受理其第二項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)。該項(xiàng)研究的積極結(jié)果已于2020年ESMO線上年會(huì)上公布，并同步發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》⁵，結(jié)果顯示索凡替尼幫助降低患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)51%，中位PFS為10.9個(gè)月，而安慰劑則為3.7個(gè)月（HR 0.491；95% CI：0.391-0.755；p=0.0011）。索凡替尼的安全性是可控的，與之前研究中的觀察結(jié)果一致。

       中國膽道癌研究：和黃醫(yī)藥于2019年3月啟動(dòng)了一項(xiàng)IIb/III期臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)比索凡替尼和卡培他濱治療一線化療失敗晚期膽道癌患者的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS）（clinicaltrials.gov 注冊(cè)號(hào)：NCT03873532）。

       免疫聯(lián)合療法：和黃醫(yī)藥達(dá)成了數(shù)個(gè)合作協(xié)議，以評(píng)估索凡替尼與PD-1單克隆抗體聯(lián)合療法的安全性、耐受性和療效，包括已于中國獲批的單藥療法的替雷利珠單抗（BGB-A317）、拓益^®（特瑞普利單抗）和達(dá)伯舒^®（信迪利單抗）。

       關(guān)于和黃醫(yī)藥

       和黃中國醫(yī)藥科技有限公司（簡稱"和黃醫(yī)藥"或"Chi-Med"）（納斯達(dá)克/倫敦證交所：HCM）是一家處于商業(yè)化階段的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，在過去20年間致力于發(fā)現(xiàn)和全球開發(fā)治療癌癥和免疫性疾病的靶向藥物和免疫療法。目前，和黃醫(yī)藥共有9個(gè)抗癌類候選藥物正在全球開發(fā)中，并在中國本土市場擁有廣泛的商業(yè)網(wǎng)絡(luò)。    

       注釋：

       1 據(jù)Frost & Sullivan公司的數(shù)據(jù)，2018年美國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤新診斷病例為19,000例，美國的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者總數(shù)約為141,000名。在中國由于治療手段缺乏，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)病率與流行率比例估計(jì)為4.4，較美國的7.4為低。

       2 索凡替尼用于治療晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

       3 索凡替尼用于治療晚期胰 腺外（非胰 腺）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

       4 Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. 索凡替尼在晚期胰 腺外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（SANET-ep）中的研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期研究[實(shí)體版發(fā)布前在線發(fā)布，2020年9月20日] 《柳葉刀·腫瘤學(xué)》2020年; S1470-2045(20)30496-4. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30496-4。

       5 Xu J, Shen L, Bai C, et al. 索凡替尼在晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（SANET-p）中的研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期研究 [實(shí)體版發(fā)布前在線發(fā)布，2020年9月20日] 《柳葉刀·腫瘤學(xué)》2020年; S1470-2045(20)30493-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30493-9。