靜脈輸注藥品余液一次用不完下次繼續(xù)用？規(guī)范用藥問題需關注

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作者：謝欣Rabbit 來源：界面新聞

2020-12-25

救命的抗癌藥能不能“省著用”？

癌癥毫無疑問是目前最令人色變的疾病。對于女性而言，乳腺癌則是發(fā)病率第一的癌種，2018年中國新發(fā)病例約37萬，其中約20%-25%的患者為HER2陽性患者，約為五分之一到四分之一。

當今治療HER2陽性乳腺癌的臨床“金標準”為應用曲妥珠單抗，該單抗為一款靜脈輸注治療藥物。在今年之前，在中國獲批上市的僅有一款進口原研曲妥珠單抗，定價多年維持在上萬元每支的價格，直到2017年談判降價進入國家醫(yī)保。許多國內HER2陽性乳腺癌患者的治療費用對于患者家庭來說都是一個沉重的負擔。

為節(jié)約費用，在HER2陽性乳腺癌患者的治療中經常會發(fā)生這樣的現象：考慮到曲妥珠單抗搭配的稀釋液中添加了防腐劑苯甲醇，住院患者會向護士請求把稀釋過后一次使用不完、剩下的曲妥珠單抗余液帶回家冷藏保存，3周后帶回醫(yī)院繼續(xù)使用。

患者和醫(yī)院這樣做是否安全、規(guī)范，是否符合相關的藥品管理要求？值得關注和思考。

2009年，原國家食品藥品監(jiān)管總局曾在當年第6號公告《關于進一步規(guī)范生物制品質量控制要求的通告》中明確指出“注射用凍干制劑中不得添加任何防腐劑；單劑量注射液應盡可能避免添加防腐劑；靜脈注射液不得添加任何防腐劑。

2020年版《中國藥典》中也明確規(guī)定“單劑量注射用凍干制劑中不得添加任何抑菌劑，除另外有規(guī)定，單劑量注射液不得添加抑菌劑；供靜脈用的注射液不得添加任何抑菌劑。

實際上這一規(guī)定也并非中國所獨有。歐盟藥品管理局（EMA）還專門就苯甲醇作為藥品防腐劑的使用出臺了多個指導性文件，其中重點關注了由于藥品中包含苯甲醇而導致的新生兒死亡風險，并規(guī)定新生兒中禁用含苯甲醇的藥物，對于嬰兒、孕婦和哺乳期婦女的使用則需謹慎，需嚴防長期使用帶來的**累積。

除引起新生兒死亡風險外，在臨床使用中苯甲醇引起的其它不良反應包括：溶血作用，注射部位常發(fā)生青紫；引起頭暈、頭痛、軟弱疲乏、記憶力減退等中樞神經系統(tǒng)**；臀肌攣縮并發(fā)癥。

實際上，對于苯甲醇的副作用，人們還存在很多的未知，由于缺乏相關研究，臨床上往往難以引起關注或有效預防和管理：苯甲醇在體內的清除受到年齡（代謝發(fā)育）、乙醇脫氫酶在不同種族中的多態(tài)性等因素影響，較難確定其閾值劑量。

在歐盟，不同廠家已獲批上市的多款曲妥珠單抗中均未搭配含苯甲醇的稀釋液。此外，除進口原研曲妥珠單抗外，在國內上市銷售的其他單抗藥也均不含防腐劑，并且原則上要求用不含防腐劑的稀釋液配置后即時使用，余液丟棄；若余液因實際情況不能立即使用，其貯存條件也十分嚴格，且能夠貯存的時間也很短，通常要求配液在嚴格控制和證實為無菌條件下進行，液體要在2～8℃冷藏保存，能夠貯存的時間通常要求不超過24小時。

針對靜脈輸注藥物中防腐劑的風險，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部趙志剛教授表示，防腐劑本身的不良反應與安全風險是客觀存在的，臨床上在給患者靜脈輸注含有防腐劑的藥品時，要注意觀察患者反應，并熟悉溶血、過敏、神經**等相關不良反應的處理辦法。在使用含有防腐劑的靜脈輸注藥物余液時，要嚴格按照藥物貯存條件貯存，規(guī)范藥物余液管理，避免因不規(guī)范貯存而導致余液污染，影響藥效甚至造成安全問題。對于嬰兒、孕婦和哺乳期婦女，則應特別避免使用含有苯甲醇的藥物。

配備含防腐劑的稀釋液實際上可以說是個歷史遺留問題，較早上市的靜脈注射劑由于研究不夠充分而加入了防腐劑或需搭配含防腐劑的稀釋液。近十年來，隨著人們對苯甲醇危害認識的深入以及生產工藝水平的提高，上市的靜脈制劑中含苯甲醇的情況已經不多，而美國含苯甲醇的靜脈注射制劑數量也呈逐年下降的趨勢，從1996年的48種降到了2006年的15種。如今，藥品生產企業(yè)可以通過優(yōu)化處方和工藝控制，不加防腐劑同樣可以達到相關要求。

除了苯甲醇自身的危害外，患者把沒用完的藥液拿回家下次繼續(xù)使用，也存在藥品儲存管理上的風險。

在臨床實際使用中，對于多劑量且包裝中搭配含有防腐劑稀釋液的靜脈輸注藥物，由于受到醫(yī)院實際條件限制（如冰箱容量、數量），在藥品開封稀釋后，剩余液體常由患者自行帶回家保管，下次治療時再帶回醫(yī)院進行輸注。

對于靜脈輸注生物藥，即使用添加了含防腐劑的稀釋液稀釋后，其貯存條件仍十分嚴格，患者很難保證在來回醫(yī)院的路途中及在家中嚴格按照規(guī)范對輸注藥物進行保存。保存不當的藥品可能在后續(xù)輸注中造成不良反應，導致醫(yī)患糾紛。

因此，醫(yī)生、患者、護士更加需要注意保存不當藥品因效力降低而導致患者病情無法得到有效控制。對于腫瘤治療，治療后出現疾病進展可能會被判定為正常疾病進展，無法有效判斷是否是因真實世界中藥物貯存不當引起藥效降低而錯失了最佳治療機會。

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