“孤兒藥”又稱為罕見藥，指用于預防、治療、診斷罕見病的藥品。在美國，罕見疾病是指患病人數(shù)少于20萬人的疾病。1983年，美國頒布《孤兒藥法案》（ODA），之后又推出了孤兒藥審評的特殊待遇，再加上臨床研究和測試費用享受50%稅收抵免、處方藥用戶收費減免以及藥物獲準后享有7年市場獨占期等一系列支持政策，使得孤兒藥的社會認知度不斷提高，制藥企業(yè)對孤兒藥的開發(fā)熱情也持續(xù)升溫。
藥智數(shù)據(jù)顯示，美國FDA授予的孤兒藥資格數(shù)量和批準的孤兒藥適應癥數(shù)量逐年遞增；截至目前，F(xiàn)DA已授予5712個孤兒藥資格，批準930個孤兒藥適應癥。僅在2020年（截止12月17日），F(xiàn)DA已授予460個孤兒藥資格、批準79個孤兒藥適應癥。
2020年美國FDA批準孤兒藥分類（來源：藥智美國上市藥品數(shù)據(jù)庫）
國內(nèi)企業(yè)對于孤兒藥的研發(fā)起步較晚，但近年，多家創(chuàng)新藥企紛紛加入罕見病藥物開發(fā)。2020年，我國“孤兒藥”研發(fā)取得了突破性進展。截至目前，2020年在美國獲得孤兒藥資格的中國新藥已有24個。這些產(chǎn)品中，以抗腫瘤藥為主，也有抗感染及其它罕見病藥。其中，亞盛醫(yī)藥4款產(chǎn)品斬獲8項孤兒藥認證，多款PD-1/L1抑制劑適應癥之爭異常激烈。
注：數(shù)據(jù)為筆者手動整理，可能有部分遺漏和錯誤。
PD-1/L1抑制劑之爭愈演愈烈
據(jù)統(tǒng)計，思路迪、和鉑醫(yī)藥、基石藥業(yè)、君實生物、信達生物、百濟神州等企業(yè)均有PD-1/L1抑制劑獲得孤兒藥資格，包括鼻咽癌、T細胞淋巴瘤等多個適應癥，此外，康寧杰瑞PD-L1/CTLA-4雙抗KN046治療胸腺上皮腫瘤也獲得美國FDA孤兒藥資格認定。
1.康寧杰瑞/思路迪
KN035是PD-L1單域抗體Fc的融合蛋白，由康寧杰瑞和思路迪共同開發(fā)，先聲藥業(yè)擁有在中國營銷及推廣其在所有腫瘤適應癥的獨家權(quán)利。今年1月，美國FDA已授予KN035晚期膽道癌的孤兒藥資格。目前該產(chǎn)品正在中國、美國和日本針對多個腫瘤適應癥同步開展臨床試驗，包括正在中國開展針對結(jié)直腸癌及其他晚期實體瘤的2期臨床試驗及晚期膽道癌的3期臨床試驗。根據(jù)先聲藥業(yè)招股書，該產(chǎn)品預期2020年下半年可以遞交新藥上市申請。
KN046是一種重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，用于治療胸腺上皮腫瘤。9月，美國FDA授予該藥孤兒藥資格，這也是康寧杰瑞制藥獲得的第二個孤兒藥資格。
2.和鉑醫(yī)藥
HBM9167（又稱KL-A167）是科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰開發(fā)的一款針對程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的重組人源化IgG1單克隆抗體，和鉑醫(yī)藥擁有該候選藥在大中華地區(qū)以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)。今年2月，HBM9167的2期試驗獲得美國FDA批準，并孤兒藥資格，用于治療鼻咽癌。目前，該產(chǎn)品正在中國開展治療鼻咽癌、復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、復發(fā)難治惡性淋巴瘤等多個腫瘤適應癥的1期和2期臨床試驗。
3.基石藥業(yè)
CS1003是一種靶向PD-1的人源化重組IgG4單克隆抗體，正在開發(fā)用于多種腫瘤的免疫治療，為基石藥業(yè)腫瘤免疫骨架產(chǎn)品之一。今年7月，CS1003獲得FDA授予的，用于治療肝細胞癌。目前，CS1003的1期臨床試驗目前正在澳洲、新西蘭和中國同步進行。
CS1001（舒格利單抗）是由基石藥業(yè)開發(fā)的在研抗PD-L1單克隆抗體。10月，美國FDA授予PD-L1抗體舒格利單抗（CS1001）孤兒藥資格，用于治療T細胞淋巴瘤。這是繼今年7月美國FDA授予其抗PD-1單抗CS1003用于治療肝細胞癌的孤兒藥資格后，基石藥業(yè)免疫療法產(chǎn)品線獲得FDA授予的第二個孤兒藥資格。=
4.君實生物
特瑞普利單抗是君實生物自主研發(fā)的PD-1單抗，于2018年底首次在中國獲批治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，是首個在中國獲批上市的中國國產(chǎn)PD-1單抗。今年3月，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤獲得美國FDA的孤兒藥資格。根據(jù)君實生物新聞稿，特瑞普利單抗是《孤兒藥法案》頒布以來，第一個在黏膜黑色素瘤領(lǐng)域被授予“孤兒藥資格”的品種。此后，特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌和軟組織肉瘤相繼獲得FDA頒發(fā)孤兒藥資格認定，截至目前，特瑞普利單抗已獲得3項孤兒藥資格認定。
5.信達生物
信迪利單抗是信達生物與禮來制藥（Eli Lilly and Company）合作研發(fā)的一種PD-1單克隆抗體，于2018年12月在中國獲批上市，治療復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，并已納入中國國家醫(yī)保目錄。此外，該產(chǎn)品用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療、信迪利單抗與吉西他濱聯(lián)合用于治療一線鱗狀NSCLC患者的兩個新適應癥申請也已分別獲得NMPA受理。今年，信迪利單抗已獲得美國FDA兩項孤兒藥資格，用于治療T細胞淋巴瘤和食管癌。
6.百濟神州
替雷利珠單抗是一款針對免疫檢查點受體PD-1的人源化IgG4單克隆抗體。今年5月，雷替利珠單抗治療胃癌，包括胃食管結(jié)合部癌獲得美國FDA孤兒藥資格認定。
此外，百濟神州澤布替尼（zanubrutinib）于今年8月斬獲3項孤兒藥資格，分別為治療淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤和黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤。澤布替尼是百濟神州自主研發(fā)的一款口服BTK小分子抑制劑，今年6月，澤布替尼在中國獲批上市，用于既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
亞盛醫(yī)藥4款產(chǎn)品獲得8項孤兒藥認證
今年4月，美國FDA已授予亞盛醫(yī)藥核心在研品種HQP1351孤兒藥資格認定，用于治療慢性髓性白血?。–ML），這是亞盛醫(yī)藥獲得的首個孤兒藥資格。HQP1351是亞盛醫(yī)藥在研原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL抑制劑。
此后，亞盛醫(yī)藥多個產(chǎn)品獲得孤兒藥資格認定，截至目前，亞盛醫(yī)藥共有4個在研新藥獲得8項FDA孤兒藥認證。
APG-115是MDM2-p53抑制劑，已在中國和美國展開多項治療實體瘤及血液腫瘤的臨床研究，并在治療胃癌的臨床前研究中顯示了相當?shù)臐摿?。目前。已獲得治療軟組織肉瘤、急性髓細胞白血病和胃癌3項孤兒藥資格。
APG-2575是新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，是首個在中國進入臨床階段的、本土企業(yè)研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。今年，APG-2575用于多發(fā)性骨髓瘤慢性淋巴細胞白血病和華氏巨球蛋白血癥相繼獲得孤兒藥資格認定。
APG-1252可選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修復細胞凋亡。9月，APG-1252治療小細胞肺癌（SCLC）獲得孤兒藥資格認定。目前APG-1252正在美國和澳大利亞進行針對晚期癌癥患者的臨床I期劑量爬坡試驗，在美國進行針對聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)難治SCLC患者的Ib/II期試驗，并在中國進行針對SCLC患者的單藥臨床I期劑量爬坡試驗。
小結(jié)
除了上述產(chǎn)品，澤璟制藥鹽酸杰克替尼片、加科思JAB-3312、甘李藥業(yè)GLR2007、迪哲醫(yī)藥DZD4205、益諾依生物Y-2舌下片、禾元生物HY1003、華潤醫(yī)藥NIP292片、丹諾醫(yī)藥TNP-2092等多個中國新藥也獲得了美國孤兒藥認定。
孤兒藥具有研發(fā)難度大、成本高、目標市場小、獲利能力差等特征，因此最初很多藥企并不愿涉足該領(lǐng)域。但在一系列支持政策下，孤兒藥已成為醫(yī)藥行業(yè)最盈利的板塊之一。近些年來，很多跨國制藥巨頭都紛紛加入了孤兒藥研發(fā)行列，并已收獲了重磅回報。
我國罕見病患者約有2000萬，2020年之前，我國對于“孤兒藥”的研發(fā)仍處于一片空白，罕見病患者的治療藥物基本依賴國外進口，結(jié)果造成很多罕見病患者只能選擇昂貴的進口藥或者無藥可用。如今，我國“孤兒藥”研發(fā)取得了突破性進展，祝賀這些新藥獲得孤兒藥資格，希望它們在全球開發(fā)進展順利，早日惠及更多患者。
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