2020年十大失敗的藥物開發(fā)計(jì)劃

       受到新冠疫情的影響，今年全世界都在密切關(guān)注生物醫(yī)藥領(lǐng)域，這一點(diǎn)在今年的A股市場上表現(xiàn)的更加明顯。大家目光的焦點(diǎn)雖然主要集中在新冠肺炎**的研發(fā)和其他治療方案進(jìn)展上，但對于國際制藥巨頭們來說，2020年仍有一些其他的變化值得關(guān)注，尤其是面向非突發(fā)性疾病而布局的研發(fā)管線變化上。

       下文就將為您梳理2020年被制藥企業(yè)放棄的研發(fā)管線。其中，有些被放棄的研發(fā)管線會在企業(yè)公告中詳細(xì)說明原因，有些只有經(jīng)過仔細(xì)梳理財(cái)報(bào)的變化，才能發(fā)現(xiàn)這些項(xiàng)目已被偷偷遺棄。

       聯(lián)合生物科技（Unity Biotechnology）：UBX0101

       Unity Biotechnology是被亞馬遜創(chuàng)始人杰夫·貝佐斯（Jeff Bezos）和貝寶（PayPal）聯(lián)合創(chuàng)始人Peter Thiel相中的抗衰老研究的初創(chuàng)企業(yè)，2018年IPO募集了8500萬美元。

       抗凋亡蛋白抑制劑UBX0101是Unity Biotechnology主要在研產(chǎn)品之一，去年6月公布的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其在治療中重度的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（OA）取得了積極結(jié)果。但今年8月更新的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)果令人十分沮喪。12周的跟蹤結(jié)果表明，任何UBX0101一組與安慰劑之間沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。消息傳出后，其股價(jià)下跌了一半以上，這也促使了該公司進(jìn)行重組和裁員。

       葛蘭素史克（GSK，GlaxoSmithKline）：GSK3772847

       GSK于2016年從強(qiáng)生公司獲得了GSK3772847的權(quán)利，交易價(jià)值高達(dá)2.3億美元，主要功能是白細(xì)胞介素-33（IL-33）拮抗劑，可能會與ST2受體結(jié)合，起到治療大部分嚴(yán)重哮喘。但在今年10月份時(shí)，因看到賽諾菲/再生元同樣功能靶點(diǎn)拮抗劑的黯淡臨床數(shù)據(jù)，GSK決定終止有關(guān)GSK3772847項(xiàng)目的進(jìn)一步開發(fā)。

       即便如此，呼吸系統(tǒng)候選藥物管線仍一直是GSK的一個關(guān)鍵領(lǐng)域，包括現(xiàn)在已批準(zhǔn)III期臨床的藥物Nucala和Trelegy，以及IL-5拮抗劑GSK3511294的I期研究和用于治療病**慢性阻塞性肺疾病惡化的PI4k抑制劑GSK3923868，最近也進(jìn)入了I期開發(fā)階段。

       武田（Takeda）：SHP647

       在2018年時(shí)，武田決定以620億美元收購Shire時(shí)，歐盟委員會對此次收購的規(guī)定之一是剝離Shire的炎癥性腸炎候選藥物SHP647，該藥物正被評估用于潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的治療。因?yàn)樗诤艽蟪潭壬鲜敲嫦蛲瑯拥幕颊呷后w，武田制藥已有獲得批準(zhǔn)的Entyvio，這將引發(fā)市場競爭的問題。

       但在2020年時(shí)，委員會免除了武田制藥出售SHP647和某些相關(guān)權(quán)利的要求，因?yàn)樾鹿诖罅餍校撍幬锏脑囼?yàn)在3月份基本上停止了，而武田暫也找不到新的買家而不得不停止進(jìn)一步開發(fā)。

       該藥物最初由輝瑞公司開發(fā)，并于2016年將其授權(quán)給Shire公司。靶向MAdCAM-1的單克隆抗體（在慢性胃腸道炎癥中起著關(guān)鍵作用）已在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病中走到了臨床II期，并獲得了FDA在小兒潰瘍性結(jié)腸炎中的孤兒藥名稱。

       強(qiáng)生（Johnson & Johnson）：Pimodivir

       Pimodivir是一種治療流感的藥物，強(qiáng)生在2014年從位于波士頓的生物制藥公司vertex pharmaceuticals手中獲得了Pimodivir的全球開發(fā)權(quán)益。該藥已經(jīng)于2017年6月完成了用于季節(jié)性甲型流感成人患者治療的臨床IIb期研究，試驗(yàn)結(jié)果相比安慰劑組，Pimodivir單藥用藥可以顯著降低病患的病毒載量達(dá)7天之久。與此同時(shí)，Pimodivir與Oseltamivir聯(lián)用可以將病患的病毒載量降到更低水平，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Pimodivir已經(jīng)在2017年3月獲得了美國FDA的快速通道認(rèn)定，并于2017年下半年啟動臨床III期研究。

       但在今年9月，Pimodivir最近一期試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)顯示，與當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合時(shí)，它不太可能對住院的甲型流感患者采用單獨(dú)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)提供額外的益處。用藥的必要被否定后，有關(guān)該試驗(yàn)的臨床計(jì)劃隨即被取消，同時(shí)被取消的還有門診甲型流感患者的平行III期試驗(yàn)。

       賽諾菲/再生元（Sanofi/Regeneron）：SAR440340 /REGN3500

       SAR440340也被稱為REGN3500，是一種全人單克隆抗體，可抑制IL-33，用來治療中度到重度哮喘。SAR440340開發(fā)使用的是再生元專有的VelocEnmunity?技術(shù)，該技術(shù)可產(chǎn)生優(yōu)化的全人抗體。去年，該藥物的II期研究達(dá)到了其在哮喘治療上的主要臨床終點(diǎn)，但具體表現(xiàn)要比目前的重磅產(chǎn)品Dupixent差，而且與已獲批準(zhǔn)的藥物聯(lián)合使用的前景也不大。賽諾菲和再生元一直在對入組患者進(jìn)行哮喘，特應(yīng)性皮炎和慢性阻塞性肺疾病進(jìn)行試驗(yàn)，以評估抑制這些患者人群中IL-33蛋白的作用。

       現(xiàn)在特應(yīng)性皮炎已經(jīng)從候選適應(yīng)癥中刪除，賽諾菲對這一舉措并未詳細(xì)解釋。只是表示：由于缺乏藥效，目前已暫停相關(guān)試驗(yàn)。

       安斯泰來制藥（Astellas）：ASP8374

       在2018年，總部位于日本的Astellas斥資4.05億美元收購了長期的生物技術(shù)合作伙伴Potenza Therapeutics及其規(guī)模很小但前景看好的免疫腫瘤藥物。這些下一代癌癥藥物之一就包括處于I期臨床研究的抗TIGIT療法，ASP8374 / PTZ-201，可作為抗體免疫檢查點(diǎn)抑制劑。但在今年的10月下旬，Astellas通過財(cái)報(bào)更新秘密淘汰PTZ-201。

       輝瑞（Pfizer）：PF-05221304

       PF-05221304是一種強(qiáng)效的，選擇性和可逆的雙重ACC 1/2抑制劑（ACCi），設(shè)計(jì)為具有非對稱分布于肝 臟中能力。這種非對稱分布使其能有效抑制肝 臟乙酰輔酶A羧化酶以使非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中的肝內(nèi)新生脂肪正?；瑫r(shí)最小化全身性新生脂肪抑制。PF-05221304曾被美國FDA列入快速通道。

       但在今年10月下旬，輝瑞在財(cái)報(bào)中拿掉了有關(guān)該藥物的開發(fā)預(yù)算，處于中期階段的PF-05221304已經(jīng)不在研發(fā)管線中，而被歸類到停產(chǎn)項(xiàng)目的行列。輝瑞并沒有提供停止單一療法的理由，但有關(guān)該藥物在聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中仍然表現(xiàn)活躍。

       這也并不是輝瑞第一次放棄NASH類藥物。早在2018年初，該公司就放棄了一種有望抑制二?；视王＾D(zhuǎn)移酶2 (DGAT2)的I期臨床試驗(yàn)藥物PF-06427878。但同時(shí)，輝瑞也仍有其他幾項(xiàng)針對脂肪肝疾病的中期研究性候選藥物，包括PF-06835919，一種已酮糖激酶(KHK)抑制劑，以及PF-06865571，一種DGAT2抑制劑，是被淘汰的PF-06427878的后續(xù)產(chǎn)品。

       羅氏（Roche）：Balovaptan

       Balovaptan（又名RG7314）是一個選擇性抑制vasopressin-1A (后葉加壓素)受體的藥物，在2018年獲得美國FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療自閉癥。但在今年的一季報(bào)中，羅氏宣布兩個III期臨床藥物被終止，其中就包括Balovaptan，但具體原因羅氏并沒有透露，企業(yè)官網(wǎng)也沒有自閉癥新藥的相關(guān)III期臨床信息。外界猜測，Balovaptan被終止的原因可能是，羅氏評估了它的II期臨床結(jié)果，認(rèn)為沒有足夠的有效性數(shù)據(jù)來支持繼續(xù)III期臨床試驗(yàn)。至此，針對自閉癥核心障礙的唯一一個進(jìn)入III期臨床的藥物宣布終止。

       Aurinia Pharmaceuticals：voclosporin

       Voclosporin通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CN），阻斷IL-2的表達(dá)和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，穩(wěn)定腎 臟足細(xì)胞（podocyte），在今年7月份，美國FDA已受理voclosporin治療狼瘡性腎炎（LN）的新藥申請，并授予了優(yōu)先審查。此前，F(xiàn)DA就已授予voclosporin治療LN的快速通道資格。

       但在今年11月份，有關(guān)voclosporin在干眼癥領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)卻是失敗的，在II/III期研究中未能擊敗安慰劑組，幫助患者產(chǎn)生更多的眼淚。因此Aurinia公司決定終止有關(guān)voclosporin治療干眼癥的計(jì)劃，目前唯一的希望寄托在狼瘡性腎炎的開發(fā)上。

       葛蘭素史克（GSK，GlaxoSmithKline）：HVTN 702

       HVTN 702是一款在RV144的基礎(chǔ)之上進(jìn)行改良的艾滋病**，在RV144試驗(yàn)中，ALVAC-HIV（以金絲雀痘病毒為載體）**和病毒表面蛋白gp120的兩種亞基**組成的聯(lián)合**通過“雙管齊下”，被證實(shí)能夠防御HIV病毒入侵。其中，ALVAC-HIV**由賽諾菲研發(fā)，gp120蛋白亞基**由葛蘭素史克研發(fā)。

       HVTN 702的臨床試驗(yàn)開始于2016年，在南非對5,400位18-35歲的性頻繁人士進(jìn)行了為期18個月的追蹤。試驗(yàn)參與者在六個月內(nèi)接受了六次注射，注射劑為**或安慰劑。到2020年2月臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，美國國立衛(wèi)生研究院根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)宣布，停止針對艾滋病毒**HVTN 702的臨床試驗(yàn)。盡管在試驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)安全隱患，但獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會發(fā)現(xiàn)，該**并不能預(yù)防艾滋病病毒傳播。

       參考來源：The top 10 R&D programs laid to rest in 2020