一字之差，臨床研究「監(jiān)查」和「稽查」有何不同？

       新冠疫情持續(xù)，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展帶來(lái)諸多困難與挑戰(zhàn)。今年為鼓勵(lì)創(chuàng)新推動(dòng)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范研究和提升質(zhì)量，CDE修訂了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，后又發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，其中均對(duì)臨床試驗(yàn)監(jiān)查和稽查做了要求。

       什么是臨床監(jiān)查和稽查？

       下面用一個(gè)虛擬的案例來(lái)說(shuō)明稽查與監(jiān)查的不同。

       例如稽查員發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)沒(méi)有AuditTrail（稽查軌跡）。同時(shí)，沒(méi)有設(shè)屏幕保護(hù)，電腦打開(kāi)以后，任何人都可以到系統(tǒng)中查看患者病歷。CRC和CRA在查看電子病歷的時(shí)候，都不需要用自己的用戶名和密碼（醫(yī)院未提供），這樣，誰(shuí)瀏覽過(guò)電子病歷，并沒(méi)有留下任何記錄或痕跡。這就涉及到患者隱私權(quán)的問(wèn)題了。這些問(wèn)題是屬于系統(tǒng)性的問(wèn)題，也是關(guān)鍵的問(wèn)題。電子病歷沒(méi)有稽查軌跡，就無(wú)法保證記錄的真實(shí)性。而電子病歷沒(méi)有密碼保護(hù)，就有可能對(duì)患者的隱私權(quán)構(gòu)成傷害。

       又如：某項(xiàng)研究的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)中的數(shù)據(jù)，來(lái)自一項(xiàng)評(píng)估。評(píng)估表上的數(shù)據(jù)是與療效相關(guān)的數(shù)據(jù)?；閱T在某受試者的文件夾中發(fā)現(xiàn)了兩份完全一樣的評(píng)估表，這份評(píng)估表是1個(gè)月1次的評(píng)估表，時(shí)間跨度有3到4個(gè)月。一份是未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生填寫(xiě)的，一份是由研究醫(yī)生填寫(xiě)的。由未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生填寫(xiě)的那一份，每個(gè)月的評(píng)估的筆跡不完全一樣；而研究醫(yī)生填寫(xiě)的評(píng)估表，每個(gè)月的評(píng)估的筆跡是完全一致的。稽查員有理由懷疑研究醫(yī)生是在同一時(shí)間抄寫(xiě)的未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生在不同的日期的測(cè)量和評(píng)估結(jié)果。這就產(chǎn)生了兩個(gè)問(wèn)題，第一個(gè)問(wèn)題是評(píng)估實(shí)際上是未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生做的，第二個(gè)問(wèn)題是研究醫(yī)生簽署的日期，是往前簽了，這種行為在臨床研究行業(yè)是作假。

       這些問(wèn)題是被稽查發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)然，監(jiān)查也可以發(fā)現(xiàn)以上的問(wèn)題。但是，如果監(jiān)查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)以上問(wèn)題，卻被稽查發(fā)現(xiàn)了，說(shuō)明監(jiān)查沒(méi)有做到位。可能是監(jiān)查計(jì)劃沒(méi)有做好，也可能是監(jiān)查員的合格性和經(jīng)驗(yàn)方面的問(wèn)題。

       如何監(jiān)查確保報(bào)告數(shù)據(jù)與病歷數(shù)據(jù)一致？

       監(jiān)查員往往注重發(fā)現(xiàn)SDV上的問(wèn)題，例如：病例報(bào)告表里面的數(shù)據(jù)同原始病歷里面的數(shù)據(jù)是否一致，實(shí)驗(yàn)室檢查值的填寫(xiě)是否都是正確的，有沒(méi)有漏報(bào)的不良事件，有沒(méi)有漏掉的伴隨用藥等等。這些問(wèn)題雖然可以反映出臨床研究的質(zhì)量，但從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度看，這些問(wèn)題并不是與臨床研究質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵問(wèn)題。

       美國(guó)FDA在2013年頒布的指導(dǎo)原則《Ariskbasedapproachtomonitoring》（基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查方法）中提到：“申辦方應(yīng)該考慮哪些原始數(shù)據(jù)能夠?yàn)閰⑴c研究的受試者提供有意義的信息，也有益于研究者對(duì)研究的實(shí)施和管理”。“同樣，對(duì)于一項(xiàng)研究而言，雖然收集伴隨用藥、體溫、體重等信息是方案要求的，也是原始病歷中記錄并需要填寫(xiě)到病例報(bào)告表的數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)不是關(guān)鍵數(shù)據(jù)，也就是說(shuō)，即使這些數(shù)據(jù)中有一些小的錯(cuò)誤，也不會(huì)影響到臨床研究的結(jié)果”（III.B.3:SourceDataVerificationandCorroboration）。

       在2019年4月3日，ICH也頒布了E19的草案。ICHE19的題目是：OptimisationofSafetyDataCollection（對(duì)安全性數(shù)據(jù)收集的優(yōu)化）。該指導(dǎo)原則旨在提供一個(gè)國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)優(yōu)化安全性數(shù)據(jù)的收集。該指導(dǎo)原則中提到：“對(duì)安全性數(shù)據(jù)的收集進(jìn)行優(yōu)化，是采用選擇性的方式來(lái)收集數(shù)據(jù)，在提高臨床研究效率的同時(shí)，也減輕臨床研究的負(fù)擔(dān)”（ICHE19,I,1.1）。

       實(shí)際上，臨床研究行業(yè)經(jīng)過(guò)了30多年的發(fā)展，有演變得越來(lái)越復(fù)雜的趨勢(shì)。一些不必要的復(fù)雜，不但讓臨床研究的費(fèi)用越來(lái)越高，同時(shí)也讓臨床研究行業(yè)的效率降低。但任何在質(zhì)量方面的讓步，就可能是一種政治錯(cuò)誤，會(huì)被認(rèn)為是不認(rèn)真、不替受試者負(fù)責(zé)、甚至不專業(yè)。而任何過(guò)度的要求，在政治上都是安全的。但我們需要強(qiáng)調(diào)的是，新藥研發(fā)是在發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥，而非在一些程序上精益求精。

       美國(guó)FDA早在十年前就發(fā)現(xiàn)了這問(wèn)題，于是在2013年推出了上述的《基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查方法》，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量控制需要采用基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，重點(diǎn)關(guān)注臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)。隨之在2016年頒布的ICHE6R2（2016版的ICHGCP），也強(qiáng)調(diào)了臨床研究質(zhì)量控制的關(guān)鍵所在：HumanSubjectProtectionandreliabilityoftrialresults（受試者的保護(hù)和臨床研究結(jié)果的可靠性），這個(gè)說(shuō)法在ICHE6R2出現(xiàn)了10次，也就是說(shuō)，與受試者保護(hù)和臨床研究結(jié)果可靠性相關(guān)的數(shù)據(jù)，才是最為關(guān)鍵的數(shù)據(jù)。與受試者安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，無(wú)疑是需要最重點(diǎn)關(guān)注的，這是ICHGCP的13條基本原則中的第三條的要求。而與臨床研究結(jié)果可靠性相關(guān)的數(shù)據(jù)，也就是與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)相關(guān)的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)決定了臨床研究的成敗，所以，這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量才是需要最重點(diǎn)關(guān)注的。而常規(guī)監(jiān)查中，監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)的許多問(wèn)題，實(shí)際上是不用收集的信息。

       如何保證稽查的獨(dú)立性？

       為了保證稽查的獨(dú)立性、維護(hù)稽查的價(jià)值，藥監(jiān)當(dāng)局通常不要求查看稽查報(bào)告（ICHE6R2,5.19.3.d）?；橥瓿梢院螅R床研究的文件夾中，只需要有稽查證書(shū)就可以?；樽C書(shū)可以表明該項(xiàng)目在該中心進(jìn)行過(guò)稽查。但由于藥監(jiān)局的核查人員組成成分不同，每個(gè)人掌握的標(biāo)準(zhǔn)不一樣。有的藥監(jiān)局的稽查員可能會(huì)要求查看稽查報(bào)告。這樣就會(huì)導(dǎo)致一個(gè)問(wèn)題，那就是大家都期望稽查不會(huì)發(fā)現(xiàn)任何關(guān)鍵問(wèn)題。這就可能會(huì)導(dǎo)致一種現(xiàn)象，如果讓獨(dú)立的第三方稽查公司進(jìn)行稽查，水平越低的稽查公司，可能越受歡迎。如果是申辦方或CRO公司的QA部門進(jìn)行的稽查，QA也只敢將稽查的重點(diǎn)放在最不重要的部分。這樣就讓稽查失去了稽查本身的意義。

       通過(guò)現(xiàn)在的一些稽查報(bào)告可以看到，很多稽查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題都集中在伴隨用藥的收集、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、不良事件的收集等方面。這樣的稽查雖然可以發(fā)現(xiàn)諸多問(wèn)題，也可以寫(xiě)出長(zhǎng)篇的稽查報(bào)告，但往往都不是關(guān)鍵問(wèn)題。如果稽查的結(jié)果，是加強(qiáng)了不需要收集的信息的質(zhì)量，那么這個(gè)稽查就不能真正起到作用了。