近年來,全球銷售額前10的品種中,生物藥完全碾壓小分子,如修美樂已是多年的藥王(年銷售額近200億美元),而火熱的PD-1單抗“K藥”更是快速成長(zhǎng)。且無論是藥物研發(fā),還是臨床療效,大分子生物藥都在展現(xiàn)著優(yōu)勢(shì),小分子已很難突破大分子而先行占領(lǐng)市場(chǎng)。那么,我們常說的生物藥,到底都有哪些?他們都處于怎樣的狀態(tài)?本稿件即詳細(xì)介紹注冊(cè)申報(bào)常見的5大類生物技術(shù)藥物,并盡可能的給出代表性藥品的市場(chǎng)信息,且在后續(xù)還會(huì)繼續(xù)介紹生物技術(shù)藥物的注冊(cè)申報(bào)相關(guān)內(nèi)容。
Q:什么是生物技術(shù)藥物?
A:所謂生物技術(shù)藥物,是指利用生物體、生物組織、細(xì)胞及其成分,綜合應(yīng)用化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)藥學(xué)各學(xué)科原理和技術(shù)方法制得的用于預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)保健的制品;而這里特指采用DNA重組技術(shù)或其他創(chuàng)新生物技術(shù)生產(chǎn)的治療藥物,如細(xì)胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長(zhǎng)因子、融合蛋白、受體、**和單抗、干細(xì)胞治療技術(shù)等。
自1982年第一個(gè)重組藥物人胰島素上市以來,生物技術(shù)藥物在不斷的創(chuàng)新中迅猛發(fā)展,為制藥工業(yè)帶來了革命性的變化。目前生物技術(shù)可以分為以下幾大類:基因工程藥物、治療性單克隆抗體藥物、基因治療和核酸藥物、細(xì)胞與組織工程產(chǎn)品、基因工程**等。
以下將分別介紹這5大類別生物技術(shù)藥物,并盡可能的給出代表藥物的市場(chǎng)信息。
01基因工程藥物
重組細(xì)胞因子
細(xì)胞因子,是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)的統(tǒng)稱。細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與免疫應(yīng)答和組織修復(fù)等多種生物學(xué)效應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子有幾十種。
細(xì)胞因子用于臨床治療疾病的研究從20世紀(jì)80年代開始,1986年α干擾素第一個(gè)在美國(guó)用于臨床,目前有:白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-11、干擾素α2a、干擾素α2b、干擾素α1b、β干擾素、γ干擾素、ω干擾素、集成干擾素、腫瘤壞死因子α、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、表皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等十余種基因工程細(xì)胞因子類藥物于全球上市。
另外,還有睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、肝細(xì)胞再生增前因子、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體、血小板生成素、干細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α等重組細(xì)胞因子正處于不同臨床研究階段,且部分已有成果。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1)干擾素:2018年全球市場(chǎng),拜耳公司的干擾素β-1b銷售額為6.42億美元(2014年時(shí)還能達(dá)到10億美元級(jí)別),默克公司的干擾素β-1a銷售額為16.97億美元(2014~2018年的年均銷售額可以近20億美元,于干擾素市場(chǎng)較為出色),百健公司的聚乙二醇干擾素β-1a銷售額為4.48億美元(2015~2018年的年均銷售額都是在3~5億美元之間)。而國(guó)內(nèi)干擾素生產(chǎn)企業(yè),主要為三元基因、科興生物、未名生物、安科生物等。2)神經(jīng)生長(zhǎng)因子:神經(jīng)生長(zhǎng)因子領(lǐng)域,國(guó)內(nèi)研制并應(yīng)用于臨床較多的為“注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子”,研發(fā)企業(yè)分別為舒泰神(2018年銷售額近5.5億RMB)、山東未名生物(2018年銷售額近5億RMB)。
重組激素與多肽
激素類生物技術(shù)藥物主要分為兩大類,即蛋白類激素藥物和多肽類激素藥物。蛋白類激素藥物主要包括:胰島素及各種人胰島素類似物、生長(zhǎng)激素、促卵泡刺激素、促黃體激素、甲狀腺激素等。
多肽類激素藥物主要包括:甲狀旁腺激素及類似肽、促胰島素分泌素、高血糖素及其類似肽、降鈣素及其類似肽、生長(zhǎng)抑素及其類似肽、胸腺素、促性腺激素釋放激素及其類似物、縮宮素和加壓素。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1)胰島素,已成為代謝領(lǐng)域極為重要的一類治療藥物,截至目前已上市多種長(zhǎng)效、短效、具不同臨床特點(diǎn)的胰島素藥物,如地特胰島素(2018年全球銷售額為16.71億美元,2014~2018年均銷售額>20億美元)、德谷胰島素(2018年全球銷售額近12億美元)、甘精胰島素(2018年全球銷售額近51.98億美元,2014~2018年均銷售額>68億美元)。國(guó)內(nèi)胰島素供應(yīng)企業(yè),主要為進(jìn)口,來自諾和諾德、賽諾菲、禮來;而國(guó)內(nèi)企業(yè)在胰島素方面有所投入產(chǎn)出的主要為甘李藥業(yè)。
重組酶類
Activasel是第一個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的重組酶類藥物,屬腺苷脫氨酶類藥物,用于治療冠狀動(dòng)脈阻塞性心臟病。重組酶類藥物包括:1)“纖維蛋白選擇性”溶栓藥物,主要有組織性纖溶酶原激活劑及各種突變體、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑和葡激酶等;“非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物,主要有鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲?;w溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物等。2)凝血因子類,如凝血因子VIIa、VIII、IX等。3)其他重組酶類藥物,重組超氧化物歧化酶、尿酸氧化酶、葡萄糖腦苷脂酶以及精氨酸酶等。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1)“纖維/非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)情況,火熱程度略低,如重組葡激酶的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)主要有通化玉金藥業(yè)、成都地奧九泓制藥廠;重組人尿激酶原的生產(chǎn)企業(yè)主要有上海天士力藥業(yè)。2)而重組人凝血因子VIII研發(fā)公司主要為國(guó)外的輝瑞(2018年全球銷售額5.13億美元),重組人凝血因子IX的研發(fā)公司也主要為輝瑞(2018年全球銷售額5.55億美元)
抗體融合蛋白類藥物
利用基因工程技術(shù)構(gòu)建融合蛋白,可生產(chǎn)多種新型的活性分子,主要包括免疫球蛋白融合技術(shù)產(chǎn)品、靶向融合蛋白藥物等。前者包括重組人腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白、重組人細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原抗體融合蛋白(CTLA4-IgG1)、重組人淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3-抗體融合蛋白等。
靶向融合蛋白藥物包括細(xì)胞因子融合蛋白和配體毒素融合蛋白等,如重組人干擾素α2a-腫瘤血管特異性結(jié)合多肽NGR融合蛋白、重組人白細(xì)胞介素2-白喉毒素融合蛋白、GM-CSF/IL-3融合蛋白、重組人促黃體激素釋放激素-銅綠假單胞菌外毒素A融合蛋白等。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1)融合蛋白,國(guó)內(nèi)對(duì)于該領(lǐng)域注冊(cè)申報(bào)的品種主要有注射用重組腫瘤酶特異性干擾素α-2b Fc融合蛋白(珠海市麗珠單抗生物)、重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白注射液(江蘇康寧杰瑞生物)、重組人胰高血糖素樣肽-1類似物-Fc融合蛋白注射液(上海海路生物)、重組人VEGFR-Fc融合蛋白眼用注射液(北京泰德制藥),注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(齊魯制藥),等。
外源重組蛋白藥物
至今批準(zhǔn)上市的只有重組水蛭素,適應(yīng)癥為血栓性疾病。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1)國(guó)內(nèi)對(duì)于重組水蛭素品種的開發(fā)企業(yè)主要有重慶富進(jìn)生物、軍科院放射所、上海美通生物、重慶多泰制藥、上海復(fù)星生物、廣州銘康生物、山東阿華生物,等。
長(zhǎng)效蛋白類藥物
長(zhǎng)效蛋白類藥物研發(fā)的著眼點(diǎn)主要是改善其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。不同的蛋白有不同的長(zhǎng)效修飾策略和手段,可以經(jīng)過基因工程改變或經(jīng)過其他手段進(jìn)行翻譯后修飾,達(dá)到以下目的:1)增大分子量,減少從腎小球的濾過;2)增加穩(wěn)定性,降低免疫原性;3)將肽類轉(zhuǎn)換為非肽類。長(zhǎng)效蛋白類藥物如長(zhǎng)效胰島素、長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子、聚乙二醇化干擾素等。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。和以上品種存在交集,不再贅述。
02治療性單克隆抗體類藥物
單克隆抗體藥物主要針對(duì)各種微生物抗原或人體蛋白質(zhì),包括鼠單克隆抗體類(如Orthoclone、Zevalin)、嵌合單克隆抗體類(如Erbitux、Remicade、Rituxan、Simulect等)、人源性單克隆抗體類(Avastin、Campath、Herceptin、Humira、Mylotarg、Raptiva、Zenapax等)。
研發(fā)/市場(chǎng)情況:嵌合單克隆抗體類,2018年Erbitux(西妥昔單抗)的全球銷售額為15.98億美元(2014~2018年均銷售額大于18億美元)、Remicade(英夫利昔單抗)的全球銷售額為64.37億美元(2014~2018年均銷售額>80億美元)、Rituxan(利妥昔單抗)的全球銷售額為52.96億美元(2014~2018年均銷售額>71億美元)。
人源性單克隆抗體類,2018年Avastin(貝伐珠單抗)的全球銷售額近70億美元(2015~2019年均銷售額≈70億美元)、Herceptin(曲妥珠單抗)的全球銷售額近62.25億美元(2015~2019年均銷售額>65億美元)、Humira(阿達(dá)木單抗)的全球銷售額近200億美元(多年的“藥王”,不用贅述)。
03基因治療與核酸類藥物
基因治療是基于修飾活細(xì)胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)干預(yù)。在載體的幫助下,將治療基因?qū)氲桨屑?xì)胞并表達(dá),而目的蛋白無須經(jīng)分離純化即可在體內(nèi)發(fā)揮預(yù)防和治療疾病的作用。載體主要有病毒載體介導(dǎo)和非病毒載體介導(dǎo)兩大類。病毒載體包括以腺病毒、腺相關(guān)病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、仙臺(tái)病毒等,所攜帶的治療基因以細(xì)胞因子為主。非病毒載體包括聚合物載體和脂質(zhì)體等。
核酸類藥物包括核酸**、裸DNA治療藥物(質(zhì)粒)、反義核酸藥物和小干擾RNA藥物,其中核酸藥物又包括DNA**和RNA**,反義核酸藥物包括反義DNA、反義RNA和核酶及三聯(lián)寡核苷酸等。目前核酸藥物主要借助于脂質(zhì)體微囊介導(dǎo)、受體介導(dǎo)及電穿孔等一般理化方法介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移方法導(dǎo)入體內(nèi)。
04細(xì)胞與組織工程產(chǎn)品
細(xì)胞治療產(chǎn)品是以細(xì)胞為基礎(chǔ)的用于疾病治療的產(chǎn)品,包括體細(xì)胞治療產(chǎn)品、多能干細(xì)胞治療產(chǎn)品以及以細(xì)胞為主要生物學(xué)效應(yīng)而發(fā)揮作用的一些復(fù)合產(chǎn)品。目前,體細(xì)胞治療主要包括:1)體內(nèi)回輸體外激活擴(kuò)增的人自體或同種異體免疫細(xì)胞,如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞等;2)體內(nèi)接種體外處理過的腫瘤細(xì)胞(瘤苗);3)微囊化的自體、同種異體、異種細(xì)胞,或分泌一種或多種生物活性因子的細(xì)胞系,如分泌胰島素、生長(zhǎng)因子、或神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子的細(xì)胞系;4)體內(nèi)植入經(jīng)體外遺傳修飾過的自體或同種異體體細(xì)胞,如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、胰島細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等;5)體內(nèi)移植體外擴(kuò)增或激活的自體或同種異體骨髓細(xì)胞。
干細(xì)胞工程是指在體外對(duì)于干細(xì)胞進(jìn)行操作,包括體外增殖、定向誘導(dǎo)、橫向分化、基因修飾和組織成形等。胚胎干細(xì)胞來源于胚胎形成前的囊泡期,可分化為成人和胎兒身體各種類型的細(xì)胞,已被廣泛用于基礎(chǔ)研究和不同疾病的治療研究,如帕金森病、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、心肌梗死和腫瘤的干細(xì)胞移植療法等。人體幾乎所有組織都存在成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞已經(jīng)有相當(dāng)程度的分化,如果不受外加條件的影響,一種組織的成體干細(xì)胞傾向于分化成該組織的各種細(xì)胞,比如造血干細(xì)胞在體內(nèi)自動(dòng)分化成各種血細(xì)胞。目前成體干細(xì)胞的臨床研究包括骨髓原始間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血巨核系祖細(xì)胞、臍帶血紅系祖細(xì)胞等產(chǎn)品,主要適應(yīng)癥為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血等。
組織工程產(chǎn)品,大多數(shù)來源于干細(xì)胞,除了符合細(xì)胞治療和干細(xì)胞的安全性評(píng)價(jià)要求外,必須對(duì)植被全過程進(jìn)行質(zhì)量控制。由于該類產(chǎn)品植入體內(nèi)的特點(diǎn),應(yīng)研究其長(zhǎng)期植入的組織相容性,防止微生物污染和細(xì)胞突變等問題。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。1)干細(xì)胞,國(guó)內(nèi)對(duì)于干細(xì)胞的研究,并推出產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的主要有人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液(北京貝來生物科、鉑生卓越生物科技、上海愛薩爾生物科技、青島奧克生物、深圳市北科生物,等)、骨髓原始間充質(zhì)干細(xì)胞(中科院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所),等。
05基因工程**
**屬于預(yù)防用生物制品,指含有抗原的能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生特異性主動(dòng)免疫的制劑,可以保護(hù)機(jī)體免受感染源及感染源引起的抗原性物質(zhì)的損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn),**還可能是治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的有力武器?;蚬こ?*包括細(xì)菌**、病毒**和合成多肽**。
研發(fā)/市場(chǎng)情況舉例。全球范圍內(nèi),**領(lǐng)域銷售占比較大的企業(yè)為默克制藥,其品種主要為人乳頭瘤病毒**(2018年銷售額為31.51億美元)、輪狀病毒**(2018年銷售額為7.28億美元)、帶狀皰疹病毒(2018年銷售額為2.17億美元);而國(guó)內(nèi)**市場(chǎng)銷售占比較高的企業(yè)為云南沃森生物,其產(chǎn)品23價(jià)肺炎球菌多糖**(2018年銷售額>3億RMB)、b型流感嗜血桿菌結(jié)合**(包含預(yù)充型)(2018年銷售額近2.8億RMB)。
小結(jié)
本稿件主要介紹了注冊(cè)申報(bào)常見的5大類生物技術(shù)藥物及其研發(fā)市場(chǎng)情況。不難發(fā)現(xiàn),這5大類生物技術(shù)藥物的界限其實(shí)并不是非常清晰,存在一定的交集,但確是我們最為常見的“生物藥”。在總結(jié)以上內(nèi)容的基礎(chǔ)上,接下來將介紹生物技術(shù)藥物的技術(shù)問題(注冊(cè)相關(guān)),希望和各位同仁,共同學(xué)習(xí)進(jìn)步!
參考:
1. 《新藥研究與評(píng)價(jià)概論》
2. 各大藥企年報(bào)
3. 國(guó)家CDE官網(wǎng)
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