對話復(fù)星醫(yī)藥回愛民博士：mRNA新冠**BNT162b2最新研發(fā)進展

       11月24日，對于mRNA新冠核酸**在中國的研發(fā)進展，是個至關(guān)重要的日子。由復(fù)星醫(yī)藥和德國BioNTech SE共同開發(fā)的mRNA新冠核酸**BNT162b2，在中國江蘇泰州和漣水啟動Ⅱ期臨床試驗。而就在今天，復(fù)星新冠**的全球合作方BioNTech又傳來捷報，宣布已獲得英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）批準其新冠**BNT162b2的緊急使用授權(quán)，為全球首個新冠**使用授權(quán)。這意味著，全球新冠**有望短時間內(nèi)獲批接種。

       近日，于12月11-12日在昆明中心皇冠假日酒店召開的COVID-19**/抗體研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化論壇前，組委會有幸提前采訪到了復(fù)星醫(yī)藥全球研發(fā)總裁兼首席醫(yī)學(xué)官回愛民博士，請他談?wù)剛涫軜I(yè)界關(guān)注的mRNA新冠核酸**BNT162b2最新研發(fā)進展 —— 復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech聯(lián)合研發(fā)項目。

       復(fù)星醫(yī)藥全球研發(fā)總裁 ，首席醫(yī)學(xué)官，科學(xué)委員會主任, 復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)公司聯(lián)席總裁。上海市干細胞治療重點實驗室主任，中國藥促會腫瘤專業(yè)委員會副主任。曾任賽諾菲全球副總裁，負責(zé)全球腫瘤臨床研發(fā)。

       30年全球頂尖醫(yī)學(xué)中心及知名藥企癌癥診療及藥物研發(fā)經(jīng)驗，直接領(lǐng)導(dǎo)了Ixazomib，Isatuximab (anti-CD38) 等多個小分子及生物制劑抗癌藥的全球研發(fā)及注冊上市。最近主導(dǎo)了復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech新冠肺炎mRNA**聯(lián)合開發(fā)協(xié)約簽署及落地執(zhí)行。發(fā)表論文八十余篇（包括新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，柳葉刀，細胞癌癥等頂級雜志），曾任第5屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會學(xué)術(shù)委員會副主任。

       90年代于日本國立癌中心，東京大學(xué)醫(yī)院等單位從事腫瘤臨床及分子生物學(xué)研究，在肝癌分子生物學(xué)領(lǐng)域當時處于國際領(lǐng)先地位。

       2000年后在美國國立癌研究所、GE醫(yī)療集團、武田，賽諾菲和復(fù)星醫(yī)藥等從事腫瘤藥物的研發(fā)工作。在武田全面領(lǐng)導(dǎo)了ixazomib的全球臨床研發(fā)和國際注冊，從藥物進入臨床到FDA批準，僅六年時間，從提交上市申請到FDA批準僅4個月。在中國，于2013年首創(chuàng)了應(yīng)用全球注冊臨床中國延展性試驗的模式使ixazomib獲批上市，大大加快了此藥在中國的上市時間，該藥已成為武田收入的強勁動力。在賽諾菲，主導(dǎo)了抗CD38抗體Isatuximab的全球臨床，注冊策略及臨床試驗設(shè)計，該藥已獲FDA上市批準。領(lǐng)導(dǎo)了多個創(chuàng)新藥在中國的研發(fā)及注冊上市包括伊沙佐米，Bendamustin，阿伐曲珀帕等。

       COVID-19論壇組委會：

       復(fù)星全球合作mRNA新冠**BNT162b2海外三期臨床最終有效性達到95%，相較于流感**70%左右的有效率，可謂是**領(lǐng)域革命性的提升。復(fù)星最初選擇這款**進行合作開發(fā)是出于什么樣的考慮，可以請您談一談這款**的優(yōu)勢嗎？

       回博士：

       mRNA這個技術(shù)我們已經(jīng)關(guān)注了將近三年，我個人也非?？春胢RNA技術(shù)，因為它的應(yīng)用很廣。蛋白質(zhì)是生物功能單位，人的各種機能，都是由蛋白質(zhì)來進行的。而蛋白質(zhì)的生成是由DNA轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA再翻譯成蛋白，所以無論是DNA也好，RNA也好，還是蛋白也好，在哪個水平發(fā)生異常，都會導(dǎo)致不正常蛋白從而引起疾病。那么mRNA技術(shù)通過輸入一個核糖核酸，讓他在人體內(nèi)利用人體細胞做一個人體內(nèi)的工廠，來生成正常的蛋白質(zhì)，從而達到治病的作用。所以從理論上來講它的應(yīng)用非常廣，這也是為什么我們一直非?？春胢RNA。所以這三年我們在一直在關(guān)注這個領(lǐng)域。

       當新冠疫情暴發(fā)的時候，我們很早就認識到，恐怕要終結(jié)這個疫情，最終還是需要**。我們也研究了包括滅活**、減毒**、載體**、重組蛋白**、DNA**，mRNA**多個技術(shù)路線。從科學(xué)上，我們覺得mRNA**是有優(yōu)勢的，我們?yōu)槭裁催xmRNA**，具體可以從mRNA**五個方面的優(yōu)勢來講：

       第一，mRNA**的研發(fā)周期短，能夠快速根據(jù)病毒的基因序列開發(fā)出新型候選**。

       第二，mRNA**是體液免疫及T細胞免疫雙重的作用機制。過去的傳統(tǒng)**，都只有一個體液免疫，而mRNA**，除了體液免疫即產(chǎn)生中和抗體中和病毒，還有一個細胞免疫，刺激T細胞來防止病毒的侵入和增殖。

       第三點，mRNA**免疫原性強，不需要佐劑。傳統(tǒng)的**，是需要一個佐劑來輔助這個**的作用，而我們這個mRNA**是不需要佐劑的。順便提一點，佐劑本身也可能引起副反應(yīng)。

       第四點，mRNA**不帶有病毒成分，沒有感染風(fēng)險，安全性好。

       最后一點，mRNA**技術(shù)壁壘雖然很高，但它的生產(chǎn)工藝簡單，易于批量生產(chǎn)，支持全球供應(yīng)的目標，所以特別適用于這個重大疫情。

       復(fù)星醫(yī)藥當初選擇這款**，其實也考慮到了一些風(fēng)險的。原因在于mRNA**過去沒有成功的經(jīng)驗。不光是mRNA**，任何的mRNA類產(chǎn)品，還沒有一個研發(fā)上市的經(jīng)驗，誰也不敢保證一定能夠研制成功。當時，只是我們基于一個科學(xué)的推斷，認為mRNA**是有優(yōu)勢的，且mRNA技術(shù)也有潛在的用于應(yīng)對腫瘤等重大疾病的發(fā)展前景，所以決定做mRNA**。

       其實在國際上面也有好多廠家做mRNA**，我們的合作伙伴BioNTech是走在全球前列的三個最強的mRNA企業(yè)之一，我們當時選擇這個公司，也是基于多方面的原因，其中最主要的一點是這家公司有一個多元化的mRNA技術(shù)平臺。

       COVID-19論壇組委會：

       據(jù)復(fù)星醫(yī)藥此前透露，BNT162b2**進入中國市場，僅需要開展橋接實驗，相當于涵蓋Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗，而不需開展漫長的三期臨床試驗。那么可以請您進一步分享一下這款**當下的臨床進展以及該**進入中國市場的前景及挑戰(zhàn)嗎？

       回博士：

       BNT162b2**是目前全球進展最為領(lǐng)先的一款mRNA核酸**。在海外，由BioNTech和輝瑞聯(lián)合開發(fā)，其在全球Ⅲ期臨床研究（不含中國大陸、港澳臺地區(qū)）中，達到所有主要療效終點，有效率達95%，并于11月20日宣布向美國食品藥品管理局（FDA）申請BNT162b2**的緊急使用授權(quán)（EUA）批準， 12月1日又宣布向歐洲藥品管理局（EMA）遞交了BNT162b2新冠**的有條件上市申請。除了向歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以及英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（U.K. MHRA）申請有條件上市許可之外，BioNTech也已在全球范圍內(nèi)展開滾動申請，其中包括澳大利亞、加拿大和日本，并計劃向全球其他監(jiān)管機構(gòu)提交申請。

       在國內(nèi)，我們將在中國江蘇泰州和漣水開展BNT162b2新冠**的II期臨床試驗。該**在國外已經(jīng)做過三期臨床試驗，在國內(nèi)不需要另外做一個三期臨床，而且現(xiàn)在國內(nèi)疫情控制得較好，不具備在本土開展三期臨床試驗的條件。所謂的三期臨床，主要是看保護作用。對比一下在一定人群里面不打**，有多少人得肺炎，打了**以后多少人得肺炎，就是看發(fā)病率減少了多少。無論是國內(nèi)的企業(yè)，還是國外的企業(yè)，包括聯(lián)合研發(fā)的也好，其實是一樣的，全都是在國外做三期臨床試驗，然后用國外的臨床試驗數(shù)據(jù)，再加上國內(nèi)一些數(shù)據(jù)來輔助新冠**的申請上市。

       我們這個**現(xiàn)在已經(jīng)獲得了國家藥監(jiān)局的臨床試驗批準，而且在11月24日，我們開了臨床啟動會。同時我們也在跟國家的藥監(jiān)機構(gòu)積極的溝通，在合乎法規(guī)的情況下盡快申請上市，能夠早日惠及我們的國民。

       COVID-19論壇組委會：

       新冠發(fā)生以來，您作為復(fù)星醫(yī)藥全球研發(fā)中心總裁兼首席醫(yī)學(xué)官，可以介紹一下復(fù)星醫(yī)藥在抗疫布局了哪些工作嗎 ？

       回博士：

       面對這次疫情，復(fù)星醫(yī)藥結(jié)合自身創(chuàng)新研發(fā)和全球布局的基礎(chǔ)，做了很多努力和貢獻，包括核酸診斷試劑的開發(fā)、治療藥物及**的開發(fā)等。

       應(yīng)該說，復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech合作共同開發(fā)**，是復(fù)星醫(yī)藥全球研發(fā)中心在今年年初正式成立后的第一仗。雙方從開始到正式簽約，僅用了六周，正式見面也不過2次，充分表明了雙方高度互信與認可。從1月29日雙方召開第一次電話會議，到簽署保密協(xié)議，再到首次見面，然后于3月13日簽訂合作協(xié)議，復(fù)星醫(yī)藥、BioNtech、CDE三方會議等，復(fù)星醫(yī)藥在中國及美國的研發(fā)團隊利用時差、24小時接力工作，所有環(huán)節(jié)都是在快速運轉(zhuǎn)中進行，體現(xiàn)了雙方的高效，也體現(xiàn)了雙方對合作寄予的厚望。

       除了這個mRNA**，我們的生物醫(yī)藥平臺復(fù)宏漢霖，也正在研發(fā)用于新冠肺炎治療的抗體藥物，HLX70、HLX71這兩款新冠治療候選藥物也都已獲得美國FDA臨床試驗的批準，這是我們在治療方面做的一些工作。

       另外在診斷方面，我們的診斷研發(fā)的核酸試劑盒，在國內(nèi)國外都已經(jīng)上市銷售，為應(yīng)對疫情也發(fā)揮了重要作用。

       COVID-19論壇組委會：

       距離新冠肺炎疫情開始肆虐已過去了近一年，全球研發(fā)者正爭分奪秒進行最后的**研發(fā)沖刺。11月中下旬，新冠**的積極成果不斷涌現(xiàn)，數(shù)個候選**臨床表現(xiàn)優(yōu)異，面對全球的激烈競爭，復(fù)星醫(yī)藥接下來要采取什么樣的行動，未來又會有哪些戰(zhàn)略布局呢？

       回博士：

       我們當務(wù)之急，應(yīng)該是推進在中國的mRNA新冠核酸**的臨床試驗；另外仍要積極地和我們國際的合作伙伴合作；然后就是需要積極與藥監(jiān)局溝通，一道盡快把這款**推動在中國上市；同時建立我們強有力的銷售團隊，希望我們這個**能夠盡快的在中國廣泛使用；此外在一些抗體治療藥物，我們也會積極地推進。

       最后：

       我們在這個疫情當中確實也是學(xué)到了很多的東西。過去一個**的誕生，需要十年的時間，而從目前這個進展狀況來看，這次我們有希望在一年的時間，就把這個**研發(fā)成功，我覺得這個還是非常有希望的。那么為什么我們能夠把十年的時間縮短到一年的時間，這里有多方面的原因，我個人主要從三方面來講：

       第一個，新冠肺炎病毒本身變異比較少，而且變異多是發(fā)生在不重要的部分。這對我們研發(fā)**來講是提供了便利的條件。

       第二，科學(xué)的進步。下一代基因測序，超低溫電子顯微鏡，這些新技術(shù)為我們研究**提供了病毒的基因序列，提供了病毒結(jié)構(gòu)，為我們研發(fā)**提供了很好的基礎(chǔ)。

       第三，我們有一個多元化的**技術(shù)路線。我們既有傳統(tǒng)的、成熟的滅活**、減毒**、病毒載體**、重組蛋白**，又有嶄新的DNA、mRNA**，百花齊放，增加了成功的機會。經(jīng)歷了這場疫情，mRNA**脫穎而出。以后再有疫情的時候，mRNA**可能就是一個很好的武器的來應(yīng)對未來的疫情。

       第四，國際合作。這一次人類為什么能夠這么快地研發(fā)出這個新冠**來，其中有一點也非常重要的，就是國際合作。國際合作確實非常重要，比方說在一月中旬的時候，中國的科學(xué)家把新冠肺炎病毒分離出來，把這個病毒的序列測出來，而且放在公共的網(wǎng)站上，全球的科學(xué)家都可以用它來作為這個研發(fā)的工具來研究新冠**，這是最大的一個國際合作。后期疫情從中國轉(zhuǎn)到了國外，在中國不能做這個三期臨床，只能到國外做三期臨床，其實這也是一個國際合作。我們復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech的合作，就是一個典型的成功合作案例。BioNTech具有最領(lǐng)先的mRNA技術(shù)，復(fù)星醫(yī)藥具有豐富的臨床研發(fā)，注冊和商業(yè)化經(jīng)驗，尤其是在中國，這個組合是很好的優(yōu)勢互補。此外，復(fù)星醫(yī)藥除了在中國的臨床研發(fā)，在臨床前研究方面，完成了包括BNT162b2在內(nèi)的六個mRNA侯選**的動物攻毒試驗并及時與合作者分享了數(shù)據(jù)，對整個mRNA**研發(fā)，起到了重要作用。未來，相信中國的臨床試驗數(shù)據(jù)對該**在全球其他人種，尤其是亞洲國家和地區(qū)的廣泛推廣使用中，也會起到積極的作用。

       所以最后我想說的就是病毒沒有邊界；**是全球的財富；我們的敵人只有一個，就是新冠肺炎病毒；我們的競爭對手也只有一個，那就是時間，全人類全世界科學(xué)家全世界的藥企都是在和時間在賽跑。