奧貝膽酸治療NASH上市申請被拒后歌禮、眾生…誰能搶得先機？

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作者：April Chen 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2020-12-01

NASH這個病因復雜的代謝類疾病，在研新藥越來越多，但是否能達到百億美元的市場，目前還沒有一個藥物的上市能印證這個市場容量，不同靶點的競爭格局也在不斷變化中。

首個有望上市的產品被推遲

根據流行病學數據，全球酒精性脂肪肝NAFLD發(fā)病率約25%，這些患者約有10-20%的可能進展為NASH，全球各地NASH發(fā)病率約為1.5%至6.5%，中國約為3.5%。有三分之一的NASH患者合并2型糖尿病。

離上市本來最近的奧貝膽酸，在今年6月29日，Intercept公司宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝臟纖維化的上市申請被FDA拒絕（完全回應函CRL）。

對于此次拒絕的理由，FDA認為中期組織學終點數據帶來的獲益仍具有不確定性，因為REGENERATE試驗達到了終點1.肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的終點，相對于安慰劑組有統(tǒng)計學意義(23.1% vs 11.9%，p=0.0002），但未達到終點2. NASH組織病理學改善（脂肪蓄積減少）且纖維化程度沒有惡化的終點，相對于安慰劑組略有提高但未達到統(tǒng)計學意義。這兩個終點是在2018年時，美國FDA為了加快治療NASH療法的開發(fā)而認定的兩種在關鍵性試驗可采用的組織學終點。

所以FDA需要補充更多來自III期試驗REGENERATE的臨床數據，在10月Intercept向SEC提交的最新季度報告中披露，FDA從今年5月就已開始著手評估Ocaliva在其已獲批的適應癥--原發(fā)性膽源性膽管炎（PBC）患者中的潛在肝**風險，至今暫未公布評估結果。根據WHO藥物不良事件報告數據庫中報告的不良反應，除了在奧貝膽酸說明書中已經列出的常見肝膽系統(tǒng)不良反應，包括膽管狹窄、急性膽管炎、肝硬化，以及在2018年FDA認為因患者使用錯誤劑量奧貝膽酸導致肝失代償及肝衰竭風險增加而納入了黑框警告，但是門脈高壓、肝腎綜合征、自身免疫性肝炎等不良事件都是上市后，雖然不完全與PBC疾病本身無關系，但嚴重程度和發(fā)生風險比例的增加，是個難以忽視的問題。

但目前FXR激動劑的開發(fā)也不會被放棄，大多候選化合物基本都是基于奧貝膽酸結構的改造，以期增強療效和減少不良事件，處于臨床后期開發(fā)的其他FXR激動劑有諾華的tropifexor、Enanta的EDP-305和正大天晴的TQA3526。

成神經纖維生長因子機制新藥備受關注

成神經纖維生長因子（FGF）機制備受到關注，源于兩個最近公布了好消息的藥物，Efruxifermin和aldafermin，分別為FGF21融合蛋白和FGF19衍生物。FGF是一組結構相似蛋白質的超家族，具有自分泌、旁分泌和/或內分泌活性。FGF19由回腸上皮細胞產生，膽汁酸從膽囊輸送至腸道，以幫助脂質消化，同時激活類法尼醇x受體，其是關鍵的腸FGF19調節(jié)因子。因此，FGF19在NAFLD中發(fā)現受損，是肝臟膽汁酸代謝平衡失調。而FGF21的表達比FGF19更廣泛，它主要由肝臟合成，以應對空腹、高脂低碳飲食、糖尿病和肥胖，通過調節(jié)胰島素敏感度來維持正常脂質代謝，在肝損傷后，也發(fā)現FGF21能作為保護性應激反應調節(jié)劑。

Efruxifermin的II期名為BALANCED的結果，48%（19/40）的患者在16周由活檢顯示至少一級的纖維化改善，且無NASH惡化，其中28%的患者獲得二級的纖維化改善。與同類藥物相比，在治療后能通過活檢確定NASH組織學改善，比影像學更有說服力。從安全性看，Efruxifermin兩個劑量組均可減輕體重，無 LDL增加，血糖控制和血脂異常均有改善，這對于多數合并心血管疾病的NASH患者來說是個很好的改善。Aldafermin的二期試驗結果相對于安慰劑組也顯示出了相當的纖維化改善，但與靶點相關的LDL有升高，需要同服他汀類藥物來控制。目前FGF機制藥物成為NASH治療最有力競爭者之一，目前與PPAR或FXR激動劑相比唯一可能的不足是需要注射用藥。

唯一一個PPAR激動劑在NASH繼續(xù)前行

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是在代謝、炎癥和纖維發(fā)生中具有關鍵調節(jié)功能的核受體，PPAR激動劑也是在NASH新藥開發(fā)中的熱門靶點，這就包括了曾經領先的可能是最先批準于NASH的PPAR激動劑，Genfit的elafibranor，PPARα/δ雙重激動劑，但其III期試驗RESOLVE-IT在兩個FDA認定的組織學終點，相對于安慰劑組均未有顯著性改善，兩個結果及其他代謝相關的次要終點都無法體現出統(tǒng)計學意義的顯著改善。另一個PPARδ激動劑，CymaBay的seladelpar，因為NASH IIb期臨床研究分析發(fā)現了“不典型的組織學結果”，包括界面性肝炎，和膽道損傷，意味著seladelpar可能不僅沒有減少患者肝脂肪，反而會導致肝損傷，而在去年暫停了在NASH的試驗，今年重啟了試驗轉為主攻奧貝膽酸批準的適應癥，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），目前與奧貝膽酸的結果相比，也許能為PBC患者提供更優(yōu)的治療選擇。

而泛PPAR激動劑Lanifibranor是目前在NASH唯一前行的PPAR激動劑，在II期試驗中達到了兩項NASH組織學主要終點，從下圖與其他類型藥物II、III期試驗結果橫向比較，結果還是很亮眼的，這有可能表明靶點所有PPAR亞型，特別是PPAR-γ的重要性。

除了針對NASH較晚期階段的以抗纖維化為主的藥物，以避免惡化為肝硬化的開發(fā)藥物之外，代謝類藥物目前大概占NASH新藥開發(fā)的1/3左右，這就包括了諾和諾德的索馬魯肽，已獲FDA突破性療法認定，盡管在II期試驗中，僅達到18個月NASH改善且纖維化無惡化的終點，但肝纖維化改善的終點沒有達到統(tǒng)計學意義，但通過調節(jié)代謝來實現的肝纖維化，可能需要更長時間的試驗才能證明。這也是NASH代謝類藥物的一個難點，開發(fā)臨床周期相對會較長，且對于心血管或糖尿病等并發(fā)疾病沒有惡化風險，但治療人群也會更廣，輕中度肝纖維化患者（F1-2）可以使用以減少炎癥和初始纖維化為目標的代謝類單藥治療，更嚴重的肝纖維化患者F3-4（代償性肝硬化）可在此基礎上增加抗肝纖維化的藥物治療。

國內NASH臨床研發(fā)進度較快的有歌禮ASC40、君圣泰HTD1801、眾生藥業(yè)ZSP1601、拓臻TERN-101等處于臨床2期階段，福建廣生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、東陽光藥HEC96718等處于臨床I期階段。

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