CDE關(guān)于發(fā)布《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

       國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年第43號(hào)）

       在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

       特此通告。

       國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

       2020年11月26日

       中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

       一、概述

       本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請(qǐng)人開展以中藥飲片為原料的中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究。申請(qǐng)人應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)臨床用藥需求、處方組成、藥物性質(zhì)及劑型特點(diǎn)，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)與生產(chǎn)實(shí)際進(jìn)行必要的研究，以明確工藝路線和具體工藝參數(shù)，做到工藝合理、可行、藥品質(zhì)量均一穩(wěn)定可控，保障藥品的安全、有效。

       本指導(dǎo)原則涉及以下內(nèi)容：前處理研究、提取純化與濃縮干燥研究、成型研究、包裝選擇研究、中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究、工藝驗(yàn)證等。

       由于中藥復(fù)方組成復(fù)雜、化學(xué)成份眾多以及存在多靶點(diǎn)作用等特點(diǎn)；不同處方藥味組成不同，相同的藥味針對(duì)不同的適應(yīng)癥和臨床需求，可能需要采用不同的處理工藝；制劑制備工藝、技術(shù)與方法繁多，新技術(shù)與新方法不斷涌現(xiàn)；不同的制備工藝、方法與技術(shù)所應(yīng)考慮的重點(diǎn)，需進(jìn)行研究的難點(diǎn)，要確定的技術(shù)參數(shù)，均有可能不同。因此中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝的研究既要遵循中醫(yī)藥理論，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，又要遵循藥品研究的一般規(guī)律，利用現(xiàn)代研究成果，在分析處方組成和各藥味之間的關(guān)系、各藥味所含成份的理化性質(zhì)和藥理作用的基礎(chǔ)上，結(jié)合制劑工藝和生產(chǎn)實(shí)際、環(huán)保節(jié)能等要求，綜合應(yīng)用相關(guān)學(xué)科的知識(shí)，采用合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，開展相關(guān)研究。鼓勵(lì)采用符合產(chǎn)品特點(diǎn)的新技術(shù)、新方法、新輔料。

       二、基本原則及要求

       （一）尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)

       中藥復(fù)方制劑的研究是基于中醫(yī)藥對(duì)生命、健康、疾病的認(rèn)識(shí)，是以既往古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)記載以及實(shí)際臨床應(yīng)用過程中的研究探索和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。中藥復(fù)方制劑工藝研究應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)。因此前期的文獻(xiàn)研究工作越系統(tǒng)、深入，臨床應(yīng)用中積累的數(shù)據(jù)越充分，越能更好地把握研究的核心和重點(diǎn)。

       （二）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

       中藥復(fù)方制劑研究應(yīng)基于"質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"的理念。中藥復(fù)方制劑工藝研究初期就應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，在了解藥物配伍、臨床應(yīng)用等情況的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)工藝路線和藥物劑型，通過試驗(yàn)研究，理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和量質(zhì)傳遞，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)；根據(jù)物料性質(zhì)、工藝條件等，建立能滿足產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計(jì)要求且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間，如確定工藝參數(shù)控制范圍等，并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，開展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

       （三）整體質(zhì)量評(píng)價(jià)

       中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究中的評(píng)價(jià)應(yīng)體現(xiàn)復(fù)方整體質(zhì)量特性。應(yīng)結(jié)合復(fù)方中藥的特點(diǎn)，從臨床應(yīng)用情況、組方配伍、所含的化學(xué)成份、藥理藥效等方面選擇適宜的評(píng)價(jià)指標(biāo)。關(guān)注與藥品安全性及有效性的相關(guān)性。

       工藝研究選擇的指標(biāo)應(yīng)該是全面、科學(xué)、客觀，并盡可能是可量化的，能夠客觀反映相關(guān)工藝過程的變化，能夠反映藥物質(zhì)量的整體性、一致性和藥效物質(zhì)的轉(zhuǎn)移規(guī)律，保證工藝過程可控。應(yīng)建立中間體/中間產(chǎn)物和工藝動(dòng)態(tài)過程控制評(píng)價(jià)指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立環(huán)境友好、成本適宜的生產(chǎn)工藝，并作為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。

       生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān)，應(yīng)樹立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念，生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求。

       （四）工藝持續(xù)改進(jìn)

       為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定，中藥復(fù)方制劑工藝持續(xù)改進(jìn)具有重要意義。各研究階段確定的工藝路線和工藝參數(shù)，由于工藝條件、批量規(guī)模等因素的影響，會(huì)有一定的局限性。因此一般需要通過擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行驗(yàn)證和改進(jìn)，上市前應(yīng)進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)條件驗(yàn)證，確定生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)。

       中藥復(fù)方制劑新藥生產(chǎn)工藝研究中，工藝路線、關(guān)鍵工藝參數(shù)不變的前提下，工藝優(yōu)化研究工作可在確證性臨床試驗(yàn)前進(jìn)行。上市前各研究階段及上市后的工藝改進(jìn)研究，可參照相關(guān)指導(dǎo)原則。

       三、主要內(nèi)容

       （一）前處理研究

       藥材前處理方法包括：凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等。飲片炮制研究應(yīng)尊重臨床應(yīng)用的飲片炮制工藝，符合中藥復(fù)方制劑研究設(shè)計(jì)的需要，符合相關(guān)技術(shù)要求。根據(jù)具體藥物特點(diǎn)、劑型和制劑設(shè)計(jì)等要求，如需對(duì)飲片進(jìn)行粉碎、滅菌等前處理，應(yīng)選擇合適的方法、設(shè)備、工藝條件和參數(shù)，確定相關(guān)質(zhì)量控制要求。

       （二）提取純化、濃縮干燥研究

       中藥復(fù)方制劑成份復(fù)雜，為盡可能保留藥效物質(zhì)、降低服用量、便于制劑等，一般需要經(jīng)過提取、純化處理。提取、純化技術(shù)的合理、正確運(yùn)用與否直接關(guān)系到藥物療效的發(fā)揮和藥材資源的利用。中藥復(fù)方制劑提取純化、濃縮干燥研究過程中應(yīng)圍繞藥物有效性和安全性，注重中醫(yī)組方配伍理論和臨床傳統(tǒng)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)（如合煎、分煎、先煎、后下等），關(guān)注組方藥味相互作用以及飲片、中間體/中間產(chǎn)物和制劑的量質(zhì)傳遞，并考慮規(guī)?；a(chǎn)的可行性，安全、節(jié)能、降耗、環(huán)保等要求。

       1. 工藝路線

       不同的提取純化、濃縮干燥方法均有其特點(diǎn)與使用范圍，應(yīng)根據(jù)工藝設(shè)計(jì)目的，并結(jié)合與治療作用及安全性相關(guān)的藥物成份的理化性質(zhì)，藥效、安全性研究結(jié)果，已有的文獻(xiàn)報(bào)道，選擇適宜工藝路線、方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)。

       工藝路線篩選研究需要關(guān)注：

       與有效性相關(guān)的工藝路線篩選研究。對(duì)來源于臨床有效方劑的中藥復(fù)方，一般可以但不限于從以下方面考慮：1）臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。應(yīng)考慮采用的工藝路線與臨床用藥（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等）工藝路線的異同，如采用與臨床用藥不同的生產(chǎn)工藝，一般宜與臨床用藥的工藝進(jìn)行比較。2）藥效學(xué)試驗(yàn)依據(jù)或文獻(xiàn)依據(jù)。藥效學(xué)試驗(yàn)可以以臨床用藥形式（如湯劑）等為對(duì)照，選擇適宜的藥效模型和主要藥效學(xué)指標(biāo)，進(jìn)行工藝路線的對(duì)比研究。3）藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的比較。如與臨床用藥形式（如湯劑）對(duì)照，從物質(zhì)基礎(chǔ)等方面進(jìn)行比較。

       與安全性相關(guān)的工藝路線篩選研究。應(yīng)在有效性篩選的同時(shí)考察藥物的安全性。一般可以但不限于以下方面考慮：前期臨床用藥時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)、文獻(xiàn)報(bào)道，采用藥效試驗(yàn)對(duì)比不同工藝路線時(shí)動(dòng)物的安全性指標(biāo)，有毒、有害成份，單次給藥**試驗(yàn)結(jié)果。

       工藝合理性研究是中藥復(fù)方制劑工藝研究的基礎(chǔ)性工作，支持工藝路線合理性的證據(jù)越多，為后期研究提供更多保障。應(yīng)注意工藝不合理可能引發(fā)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       1.1提取與純化工藝

       中藥復(fù)方制劑的提取應(yīng)在充分理解傳統(tǒng)應(yīng)用方式的基礎(chǔ)上，考慮飲片特點(diǎn)、有效成份性質(zhì)以及劑型的要求，關(guān)注有效成份、有毒成份、浸出物的性質(zhì)和其他質(zhì)量屬性的量質(zhì)傳遞。提取溶劑應(yīng)盡量避免選擇使用一、二類有機(jī)溶劑。

       中藥復(fù)方制劑的純化可依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)或根據(jù)藥物中已確認(rèn)的一些有效成份的存在狀態(tài)、極性、溶解性等設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝。但由于中藥復(fù)方制劑中成份的復(fù)雜性，應(yīng)考慮純化的必要性和適宜性。

       1.2濃縮與干燥工藝

       依據(jù)物料的理化性質(zhì)、制劑的要求，影響濃縮、干燥效果的因素，選擇相應(yīng)工藝，使所得產(chǎn)物達(dá)到要求的相對(duì)密度、含水量等，以便于制劑成型。需確定主要工藝環(huán)節(jié)及工藝條件與考察因素。應(yīng)考察主要成份，關(guān)注不穩(wěn)定成份。

       2. 工藝條件

       工藝路線初步確定后，對(duì)采用的工藝技術(shù)與方法，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化。工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具有代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與合理的方法，在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)多因素、多水平進(jìn)行考察。鼓勵(lì)新技術(shù)新方法的應(yīng)用，但對(duì)于新建立的方法，應(yīng)進(jìn)行方法的合理性、可行性研究。

       應(yīng)根據(jù)具體品種的情況選擇適宜的工藝及設(shè)備，固定工藝流程及其所用設(shè)備。

       工藝條件研究中應(yīng)關(guān)注物料性質(zhì)、工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍。

       2.1提取與純化工藝條件的優(yōu)化

       采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應(yīng)根據(jù)所采用的提取方法與設(shè)備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。一般需對(duì)溶媒、提取次數(shù)、提取時(shí)間等影響因素及生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件進(jìn)行選擇，優(yōu)化提取工藝。通常采用成熟公認(rèn)的優(yōu)選方法，如果使用新方法應(yīng)考慮其適用性。

       應(yīng)根據(jù)純化的目的、擬采用方法的原理和影響因素選擇純化工藝。一般應(yīng)考慮擬保留的藥效物質(zhì)與去除物質(zhì)的理化性質(zhì)、擬制成的劑型與成型工藝的需要以及與生產(chǎn)條件的橋接。

       工藝參數(shù)的確定應(yīng)有試驗(yàn)依據(jù)，說明試驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證試驗(yàn)等。工藝參數(shù)范圍的確定也應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。

       2.2濃縮與干燥工藝條件的優(yōu)化

       濃縮與干燥的方法和程度、設(shè)備和工藝參數(shù)等因素都直接影響物料中成份的穩(wěn)定，應(yīng)結(jié)合制劑的要求對(duì)工藝條件進(jìn)行研究和優(yōu)化。

       應(yīng)研究濃縮干燥工藝方法、主要工藝參數(shù)，工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。

       （三）成型研究

       中藥復(fù)方制劑成型研究應(yīng)根據(jù)制劑成型所用原料的性質(zhì)和用量，結(jié)合用藥經(jīng)驗(yàn)、適應(yīng)癥等，選擇適宜的劑型、輔料、生產(chǎn)工藝及設(shè)備。

       成型工藝的優(yōu)化，應(yīng)重點(diǎn)描述工藝研究的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。

       1. 劑型選擇

       藥物劑型的不同，可能導(dǎo)致藥物作用效果的差異，從而關(guān)系到藥物的臨床療效及不良反應(yīng)。

       劑型選擇應(yīng)借鑒前期用藥經(jīng)驗(yàn)，以滿足臨床醫(yī)療需要為宗旨，在對(duì)藥物理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、劑型特點(diǎn)等方面綜合分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行。應(yīng)提供具有說服力的文獻(xiàn)依據(jù)、試驗(yàn)資料，充分闡述劑型選擇的科學(xué)性、合理性、必要性。

       劑型的選擇應(yīng)主要考慮以下方面：

       1.1臨床需要及用藥對(duì)象

       應(yīng)考慮不同劑型可能適用于不同的臨床病證需要，以及用藥對(duì)象的順應(yīng)性和生理情況等。

       1.2制劑成型所用原料的性質(zhì)和用量

       中藥有效成份復(fù)雜，各成份溶解性、穩(wěn)定性，在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的劑型。

       選擇劑型時(shí)應(yīng)考慮處方量、制劑成型所用原料的量及性質(zhì)、臨床用藥劑量，以及不同劑型的載藥量等。

       1.3安全性

       選擇劑型時(shí)需充分考慮藥物安全性。應(yīng)關(guān)注劑型因素和給藥途徑可能產(chǎn)生的安全隱患（包括**和副作用）。

       另外，需要重視藥物制劑處方設(shè)計(jì)前研究工作。在認(rèn)識(shí)藥物的基本性質(zhì)、劑型特點(diǎn)以及制劑要求的基礎(chǔ)上，進(jìn)行相關(guān)研究。在劑型選擇和設(shè)計(jì)中注意借鑒相關(guān)學(xué)科的理論、方法和技術(shù)。

       2. 制劑處方研究

       制劑處方研究是根據(jù)制劑成型所用原料性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用藥要求等，篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過程。制劑處方研究是制劑研究的重要內(nèi)容。

       2.1制劑處方前研究

       制劑處方研究是制劑成型研究的基礎(chǔ)，其目的是使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，保證生產(chǎn)時(shí)的合理性、可行性及批間一致性。

       中藥復(fù)方制劑處方前研究中，應(yīng)研究制劑成型所用原料的性質(zhì)。例如，制備固體制劑應(yīng)主要研究制劑成型所用原料的溶解特性、吸濕性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、可壓性等；制備口服液體制劑應(yīng)主要研究制劑成型所用原料的溶解特性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等。

       2.2輔料的選擇

       制劑成型工藝的研究中，應(yīng)對(duì)輔料的選用進(jìn)行研究。所用輔料應(yīng)符合藥用要求，新輔料還應(yīng)符合相關(guān)要求。

       輔料選擇一般應(yīng)考慮以下原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點(diǎn)的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測(cè)。考慮到中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)，減少服用量及提高用藥順應(yīng)性，制劑處方應(yīng)能在盡可能少的輔料用量下獲得良好的制劑成型性。

       2.3制劑處方篩選研究

       制劑處方篩選研究應(yīng)考慮以下因素：臨床用藥的要求、制劑成型所用原料和輔料的性質(zhì)、劑型特點(diǎn)等。通過處方篩選研究，初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號(hào)、規(guī)格、用量等。

       3.制劑成型工藝研究

       通過制劑成型研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備，并關(guān)注制劑的穩(wěn)定性。

       3.1制劑成型工藝要求

       制劑成型工藝研究一般應(yīng)考慮成型工藝路線和制備技術(shù)的選擇，應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)室條件與中試和生產(chǎn)的橋接，考慮大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、適應(yīng)性。

       對(duì)單元操作或關(guān)鍵工藝，應(yīng)進(jìn)行考察，以保證質(zhì)量的穩(wěn)定。應(yīng)研究各工序技術(shù)條件，確定詳細(xì)的制劑成型工藝流程。在制劑過程中，對(duì)于含有毒 藥物以及用量小而活性強(qiáng)的藥物，應(yīng)特別注意其均勻性。

       3.2制劑技術(shù)、制劑設(shè)備

       在制劑研究過程中，特定的制劑技術(shù)和設(shè)備往往可能對(duì)成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響，應(yīng)正確選用。

       在制劑研究過程中，應(yīng)重點(diǎn)考察設(shè)備類型、工藝參數(shù)對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，可采用多樣化的數(shù)學(xué)建模方法開展制劑成型所用原料性質(zhì)、工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的相關(guān)性研究，建立關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、制劑成型所用原料關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)計(jì)空間，并探索相應(yīng)的過程控制技術(shù)，以減少批間質(zhì)量差異，保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，進(jìn)而保障藥品的安全、有效。先進(jìn)的制劑技術(shù)以及相應(yīng)的制劑設(shè)備，是提高制劑水平和產(chǎn)品質(zhì)量的重要方面，也應(yīng)予以關(guān)注。

       （四）包裝選擇研究

       中藥復(fù)方制劑的包裝選擇研究主要指制劑成品、中間體/中間產(chǎn)物（如適用）直接接觸藥品的包裝材料（容器）的選擇研究，也包括次級(jí)包裝材料（容器）的選擇研究。

       應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的影響因素及穩(wěn)定性研究結(jié)果，選擇直接接觸藥品的包裝材料（容器）。直接接觸藥品的包裝材料（容器）的選擇，應(yīng)符合直接接觸藥品的包裝材料（容器）、藥品包裝標(biāo)簽管理等相關(guān)要求。

       在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下，應(yīng)加強(qiáng)藥品與直接接觸藥品的包裝材料（容器）的相容性考察。特別是含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑，一方面可以根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果，考察包裝材料中的成份（尤其是包材的添加劑成份）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果，考察是否會(huì)由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔(dān)憂。采用新的直接接觸藥品的包裝材料（容器）或特定劑型直接接觸藥品的包裝材料（容器），在包裝材料（容器）的選擇研究中除應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)需要進(jìn)行的項(xiàng)目外，還應(yīng)增加適宜的考察項(xiàng)目。

       （五）中試研究

       中試研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善，是保證工藝達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。完成中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝系列研究后，應(yīng)采用與生產(chǎn)基本相符的條件進(jìn)行工藝放大研究，為實(shí)現(xiàn)商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證提供基礎(chǔ)。中試研究應(yīng)考慮與商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的橋接。中試研究過程要制定詳細(xì)的工藝規(guī)程，并做好記錄。

       通過中試研究，探索關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍和中間體/中間產(chǎn)物（如浸膏等）的得率范圍等，發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，為實(shí)現(xiàn)商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)提供依據(jù)。

       中試研究設(shè)備與生產(chǎn)設(shè)備的工作原理一般應(yīng)一致，主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)基本相符。中試樣品如用于臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車間制備。

       由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點(diǎn)開展工作。

       中試研究的投料量應(yīng)考慮與商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究的橋接，為商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)提供依據(jù)。投料量、中間體/中間產(chǎn)物得率、成品率是衡量中試研究可行性、穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。中試研究的投料量應(yīng)達(dá)到中試研究的目的。中間體/中間產(chǎn)物得率、成品率應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。

       中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗(yàn)，以達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。

       （六）商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究

       商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)重點(diǎn)考察在規(guī)?；瘲l件下，產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性，特別是與臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的一致性，并進(jìn)行對(duì)比與評(píng)估。通過研究，明確適于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的所有工藝步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，明確飲片、中間體/中間產(chǎn)物、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，保障工藝穩(wěn)健、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)。

       商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)關(guān)注與設(shè)備的匹配性、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的流暢與便捷。產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定及生產(chǎn)效率是衡量規(guī)?；a(chǎn)的重要指標(biāo)。

       商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定，一般需經(jīng)過多批次試驗(yàn)。試驗(yàn)中注意工藝參數(shù)、質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)性，關(guān)注質(zhì)量的波動(dòng)性。相關(guān)記錄應(yīng)完善、規(guī)范、可追溯。

       （七）工藝驗(yàn)證

       應(yīng)在開展臨床試驗(yàn)前完成關(guān)鍵環(huán)節(jié)、關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證，在申請(qǐng)上市許可前完成完整的工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的生產(chǎn)環(huán)境要符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，生產(chǎn)設(shè)備要與擬定的生產(chǎn)規(guī)模相匹配。

       進(jìn)行工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證結(jié)束后應(yīng)形成工藝驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)針對(duì)中試工藝或商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，選擇適宜的指標(biāo)，設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證方案，考察在擬定的生產(chǎn)規(guī)模以及工藝條件和參數(shù)下，人員、設(shè)備、材料、生產(chǎn)環(huán)境、管控措施等各方面對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響。若擬定了設(shè)計(jì)空間或工藝參數(shù)范圍，工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)擬定設(shè)計(jì)空間或工藝參數(shù)范圍的極值進(jìn)行考察，驗(yàn)證工藝的可行性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。