盤點(diǎn):1980-2020抗抑郁領(lǐng)域上市的25個(gè)藥物

       抑郁癥是一種常見病，全球超過2.64億患者，且患病率在逐年上升；最嚴(yán)重時(shí)，可致自殺！每年有近80萬(wàn)人因自殺死亡，自殺已成為15~29歲年齡組人群的第二大死亡原因。而藥物干預(yù)治療，是抑郁癥非常重要的治療手段之一，歷經(jīng)60年已有數(shù)十個(gè)藥物獲批上市，但即便如此，至今仍未滿足當(dāng)前的臨床需求！

       1、抗抑郁藥物&獲FDA批準(zhǔn)上市的階段性特點(diǎn)

       1959年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)用于抗抑郁的藥物-丙咪嗪，至今該領(lǐng)域的藥物開發(fā)已超過了60年。通常，這被認(rèn)為是重新開發(fā)“新藥-新理論”的周期過程，并可將其大致分為3個(gè)階段，即“緩慢起效/副作用大”—“緩慢起效/副作用小”—“快速起效/副作用小”。

       基于經(jīng)典的“單胺假說”，抗抑郁藥發(fā)展的第一波浪潮出現(xiàn)在1980年之后，尤其是從1986年的氟西汀上市到2004年的度洛西汀上市，此期間出現(xiàn)了至今仍被用于一線的經(jīng)典藥物；而自2016年以來(lái)，已至少有6種新藥被FDA劃為突破性療法或快速審批通道，其中S-氯胺 酮（新劑型）和brexanolone（產(chǎn)后抑郁）已于2019年獲FDA批準(zhǔn)上市。

       2、1980-2020全球近25個(gè)抗抑郁藥獲批上市

       通過統(tǒng)計(jì)，目前全球已獲批上市抗抑郁藥物品種大于60個(gè)，由于許多已不再為市場(chǎng)主流甚至撤市，故總結(jié)自重要時(shí)間點(diǎn)為1980年至今，近40年來(lái)仍活躍于市場(chǎng)的25個(gè)品種；且在這些藥物當(dāng)中，至今仍有年銷大于10億美元的重磅炸 彈級(jí)別藥物。

       3、25個(gè)抗抑郁上市品種的詳細(xì)介紹

       1980~2020年的這25個(gè)抑郁領(lǐng)域上市品種，適應(yīng)癥方面往往不局限于抑郁癥，其**領(lǐng)域相關(guān)的焦慮、狂躁、**分裂等往往都會(huì)相應(yīng)涉及；許多品種即使當(dāng)前已上市幾十年，卻仍是臨床常用的一線藥物；全球銷售額方面，一些品種也是創(chuàng)造過數(shù)十億美元的超級(jí)重磅炸 彈藥物；而通過對(duì)上述品種的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)更不難發(fā)現(xiàn)，于抑郁領(lǐng)域投入藥物開發(fā)的制藥公司，往往都是大型跨國(guó)制藥公司，在已有數(shù)十年抑郁藥物開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)上，至今仍在深挖該領(lǐng)域新的藥物發(fā)現(xiàn)。

       Brexanolone（2019）

       開發(fā)公司為L(zhǎng)igand，后授權(quán)SAGE Therapeutics，2019年獲FDA批準(zhǔn)用于產(chǎn)后抑郁的臨床治療，屬γ-氨基丁酸A受體調(diào)節(jié)劑；另外，適應(yīng)癥癲癇持續(xù)狀態(tài)處于III期、原發(fā)性震顫處于臨床II期，且該藥因原發(fā)性震顫于2014年獲得美國(guó)孤兒藥與快速通道資格，并于2016年獲美國(guó)FDA授予的治療產(chǎn)后抑郁癥的突破性療法認(rèn)定。劑型方面，該品種為靜脈注射劑，每瓶含量為100mg/20mL；治療過程需醫(yī)生指導(dǎo)并根據(jù)需要進(jìn)行干預(yù)，推薦60h（2.5d）持續(xù)靜脈給藥。

       Brexpiprazole（2015）

       開發(fā)公司為大冢制藥&靈北制藥，2015年獲FDA批準(zhǔn)上市；作為5-HT/DA受體調(diào)節(jié)劑，可拮抗5-HT2A受體及去甲腎上腺素α受體，具有5-HT1A受體及D2受體部分激動(dòng)劑作用，臨床用于治療**分裂癥的成年患者，并且聯(lián)合抗抑郁藥，輔助治療成年重度抑郁癥患者。對(duì)于重度抑郁癥患者而言，推薦起始劑量是每次服用0.5mg或1mg，每天一次；維持劑量為2mg一天一次，最大劑量為3mg一天一次。PS：原研Brexpiprazole雖然上市時(shí)間較短，但目前其全球市場(chǎng)表現(xiàn)已成長(zhǎng)為重磅炸 彈級(jí)別藥物，2019年的全球銷售額＞11億美元。

       鹽酸左旋米那普侖（2013）

       開發(fā)公司為森林實(shí)驗(yàn)室（Forest），2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，被廣泛認(rèn)為是一種強(qiáng)效選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥適用于治療重度抑郁癥；3項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，鹽酸左旋米那普侖在改善抑郁癥狀方面的表現(xiàn)優(yōu)于安慰劑，且對(duì)治療結(jié)果與年齡、性別和種族之間并未表明任何差異響應(yīng)。

       氫溴酸伏硫西汀（2013）

       開發(fā)公司為武田制藥&靈北制藥，2013年獲FDA批準(zhǔn)上市；屬5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，同時(shí)也是5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑；被認(rèn)為是第一個(gè)和唯一一個(gè)與藥效學(xué)活性相結(jié)合的化合物，臨床適用于重度抑郁癥。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，伏硫西汀的臨床療效總評(píng)量表均明顯優(yōu)于安慰劑組，但通常該品種的完全抗抑郁作用會(huì)在第4周或之后才被發(fā)現(xiàn)，且抑郁復(fù)發(fā)的時(shí)間會(huì)明顯增長(zhǎng)。PS：原研產(chǎn)品于中國(guó)市場(chǎng)的中標(biāo)價(jià)格約為500-580元/盒。

       鹽酸維拉佐酮（2011）

       開發(fā)公司為森林實(shí)驗(yàn)室，2011年獲FDA批準(zhǔn)上市，屬5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺（5-HT1A）受體部分激動(dòng)劑，用于治療患重度抑郁癥。臨床基于四項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，鹽酸維拉佐酮組患者的蒙哥馬利抑郁評(píng)價(jià)量表評(píng)分改善情況均優(yōu)于安慰劑組患。

       阿戈美拉?。?009）

       開發(fā)公司為施維雅，2009年獲EMA批準(zhǔn)上市，2011年獲NMPA批準(zhǔn)上市，屬5-HT2C受體拮抗劑，同時(shí)又是褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2）激動(dòng)劑，用于重度抑郁癥的治療。臨床研究顯示，給藥組有54.3%的患者是應(yīng)答者，安慰劑組的比例為35.3%；而在另一項(xiàng)研究CL3-043中，給藥組的HAM-D總分顯著低于安慰劑組，Agomelatine組和安慰劑組的應(yīng)答率分別為49.1%和34.3%。PS：原研產(chǎn)品于中國(guó)市場(chǎng)的中標(biāo)價(jià)格約為238元/盒。

       地文拉法辛（2008）

       開發(fā)公司為印度Alembic，最早于2008年獲FDA批準(zhǔn)上市，屬5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥，是文拉法辛的主要活性代謝產(chǎn)物，主要用于治療成人的重度抑郁癥。劑型是一種口服緩釋片劑，每片含有50mg或者100mg地文拉法辛；推薦劑量為每日50mg。

       琥珀酸去甲文拉法辛（2008）

       開發(fā)公司為輝瑞，2008年獲FDA批準(zhǔn)上市，屬5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥適用于治療重度抑郁癥，其劑型為口服緩釋片，每片含50mg或者100mg去甲文拉法辛；推薦劑量是每次50mg，每日1次，隨餐服用。PS：原研公司的琥珀酸去甲文拉法辛的全球銷售額近年來(lái)下滑嚴(yán)重，已由2015年的7億美元下降至2018年的近2億美元。

       度洛西?。?004）

       開發(fā)公司為禮來(lái)，2004年獲FDA批準(zhǔn)上市，同年再獲EMA批準(zhǔn)上市，該藥用于治療重度抑郁癥、廣泛性焦慮障礙、糖尿病周圍神經(jīng)痛、纖維肌痛和慢性肌肉和骨骼痛。治療抑郁癥，推薦劑量為起始每次20mg，每日2次；維持治療，每次60mg，每日1次。另，這種藥物不但用于治療抑郁癥，還可以治療壓力性尿失禁，等。PS：原研品種近5年的全球銷售額整體處于下滑狀態(tài)，已由2015年內(nèi)的11.43億美元，下降至2019年的7.25億美元。

       甲磺酸帕羅西?。?003）

       開發(fā)公司為Synthon，2003年獲FDA批準(zhǔn)上市，藥理作用與氟西汀相似，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；臨床用于治療重度抑郁癥及更年期相關(guān)的血管舒縮癥狀。

       草酸右旋西酞普蘭（2002）

       開發(fā)公司為靈北制藥，2002年獲FDA批準(zhǔn)上市，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，臨床用于成年及12-17歲青少年患者的重度抑郁癥的急性和維持治療，和成年患者的廣泛性焦慮癥的急性治療。該品種開發(fā)劑型為口服片劑，每片含有5mg、10mg或20mg的右旋西酞普蘭；推薦劑量為每次10mg，每日1次，最大劑量為每次20mg，每日1次。PS：原研品種近5年來(lái)的全球銷售額整體比較平穩(wěn)，均處于4-5億美元之間；原研于國(guó)內(nèi)的中標(biāo)價(jià)格約為77元/盒。

       阿立哌唑（2002）

       開發(fā)公司為大冢制藥，2002年獲FDA批準(zhǔn)上市，為多巴胺受體D2、多巴胺受體D3、5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，及5-HT2A受體拮抗劑；臨床適用于**分裂癥、雙相躁狂癥、重度抑郁癥、抽動(dòng)障礙以及狂躁型自閉癥的治療；開發(fā)劑型為2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。PS：原研品種近5年來(lái)的全球銷售額整下滑非常嚴(yán)重，已由2015年的全球40.74億美元下降至2019年的12.28億美元，不過仍是重磅炸 彈級(jí)別的大品種；原研于國(guó)內(nèi)的中標(biāo)價(jià)格約為90-160元/盒（2個(gè)規(guī)格）。

       富馬酸喹硫平（1997）

       開發(fā)公司為阿斯利康，1997年獲FDA批準(zhǔn)上市，2000年獲NMPA批準(zhǔn)上市，商品名為思瑞康®；綠葉制藥收購(gòu)了該品種于國(guó)內(nèi)及其他部分國(guó)家和地區(qū)的權(quán)利，包括藥品注冊(cè)證、專利、生產(chǎn)技術(shù)和商業(yè)資料以及銷售網(wǎng)絡(luò)等，此外，阿斯利康還同意向綠葉制藥授予獨(dú)家、永久、免費(fèi)、可分許可的商標(biāo)許可使用權(quán)及其他相應(yīng)授權(quán)。該品種為2型多巴胺和2A血清素的雙重拮抗劑，臨床用于治療**分裂癥、雙相I型的躁狂癥、雙相**障礙、抑郁癥的發(fā)作。PS：原研品種近5年全球銷售額下滑嚴(yán)重，已由2015年的13.67億美元，下降至2019年的1.91億美元；原研于國(guó)內(nèi)的中標(biāo)價(jià)格約為200-300元/盒（不同規(guī)格）。

       鹽酸艾司氯胺 酮（1997/2019）

       開發(fā)公司最初為輝瑞，最早于1997年在德國(guó)上市，屬非選擇性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑；鼻內(nèi)制劑JNJ-54135419由強(qiáng)生公司研發(fā)，用于治療抑郁癥，于2019年3月獲FDA批準(zhǔn)，鹽酸艾司氯胺 酮曾獲得美國(guó)FDA授予的兩項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，包括治療耐藥性抑郁癥（2013年11月）和即將發(fā)生自殺風(fēng)險(xiǎn)的重度抑郁癥（2016年8月）。

       瑞波西?。?997）

       開發(fā)公司為Pharmacia，最早于1997年英國(guó)上市，是一種選擇性的強(qiáng)效去甲腎上腺素再攝取抑制藥，同時(shí)對(duì)5-羥色胺再攝取也有弱抑制效應(yīng)，具有很低的抗膽堿活性作用，在用藥后不會(huì)影響大腦中其他受體，也不會(huì)起到鎮(zhèn)靜效果，不會(huì)影響患者的認(rèn)知功能，等；治療抑郁癥時(shí)，瑞波西汀的劑量是每次4mg，每日2次，必要時(shí)，治療3-4周后可以增加劑量至每日10mg；最大劑量不應(yīng)當(dāng)超過每日12mg。另，不推薦用于老年患者，同樣需要逐漸停藥以減少引起撤藥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。

       鹽酸米那普侖（1996）

       開發(fā)公司為PierreFabre，最早于1996年在法國(guó)上市，2010年在中國(guó)上市，為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；后由森林實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的鹽酸左旋米那普侖，于2013年7月獲得了美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，治療重度抑郁癥。

       鹽酸文拉法辛（1993）

       開發(fā)公司為惠氏（輝瑞子公司），1993年獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Effexor®，用于治療抑郁癥。對(duì)于中度抑郁的患者，每日最高225mg的劑量通常有效；但對(duì)于重度抑郁的患者，劑量可能需要增加至每日375mg，分3次服用，也可每日服用1次緩釋制劑。另，文拉法辛不但有抗抑郁的作用，同時(shí)還有抗焦慮的作用。PS：原研產(chǎn)品于國(guó)內(nèi)的中標(biāo)價(jià)格大約在100-150元/盒（不同規(guī)格）。

       鹽酸舍曲林（1992）

       開發(fā)公司為輝瑞，1992年獲FDA批準(zhǔn)上市銷售，商品名為Zoloft®；舍曲林屬于奈胺類衍生物，是一種SSRI，其藥理作用和用途與氟西汀的藥理作用和用途相類似；治療抑郁癥時(shí)，舍曲林的常規(guī)初始劑量是每日50mg，必要時(shí)增加藥物劑量，每次加量至少間隔1周的時(shí)間，增幅是50mg，最大量是每日200mg；另，該藥在治療女性(孕婦除外)與老年抑郁癥方面效果較好，停藥時(shí)應(yīng)逐漸停藥以減少引起撤藥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。PS：原研品種近5年的全球銷售額整體比較平穩(wěn)，處于3億美元左右；原研產(chǎn)品于國(guó)內(nèi)的中標(biāo)價(jià)格約在50-80元/盒（不同規(guī)格）。

       鹽酸氯米帕明（1989）

       開發(fā)公司為Mallinckrodt，1989年獲FDA批準(zhǔn)上市，為5-羥色胺再攝取抑制藥；治療抑郁癥時(shí)，鹽酸氯米帕明的起始劑量是每日口服10mg。如果需要，逐漸增加到每日30~150mg；對(duì)于重度病例，劑量可到每日250mg或者更高。建議老年患者的起始劑量是每日10mg，如果需要，經(jīng)過10天，可增加到每日75mg。另，氯米帕明還用于輔助治療發(fā)作性睡病相關(guān)的猝倒癥狀，以及兒童夜間遺尿。

       氫溴酸西酞普蘭（1989）

       開發(fā)公司為靈北制藥，最初于1989年首次在丹麥上市，后森林實(shí)驗(yàn)室獲得該藥在美國(guó)的授權(quán)，并于1998年獲FDA批準(zhǔn)上市；屬高選擇性和強(qiáng)效的5-羥色胺再攝取抑制劑，用于治療抑郁癥；臨床開發(fā)劑型為口服片劑，推薦劑量為起始每日一次，每次20mg；一周后可增加至最大劑量每日40mg。

       鹽酸氟西?。?986）

       開發(fā)公司為禮來(lái)，1986年獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Prozac®和Sarafenby®；該品種對(duì)于突觸前神經(jīng)元有關(guān)5-HT的再攝取會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，并且為選擇性的、顯著的增加突觸間隙的5-HT傳遞信息的作用，從而緩解疾病癥狀。

       治療抑郁癥時(shí)，氟西汀常用的起始劑量是20mg，每日1次；美國(guó)注冊(cè)藥品信息推薦在早上服藥；用于治療8歲或以上兒童的抑郁癥，其實(shí)劑量是每日10mg，1~2周后增加至20mg；在美國(guó)，也批準(zhǔn)氟西汀用于治療7歲或以上年齡兒童的強(qiáng)迫癥。另，這種藥物在治療中學(xué)生網(wǎng)絡(luò)成癮癥及伴發(fā)心血管癥狀的效果很好。

       氟托西泮（1986）

       開發(fā)公司為NihonGeneric，最早于1986年獲PMDA批準(zhǔn)上市，屬γ-氨基丁酸A受體激動(dòng)劑，被批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)官能癥和心身疾病的焦慮、緊張、抑郁、易疲勞和睡眠障礙等；開發(fā)劑型為口服片劑，每片含2mg氟托西泮；推薦劑量為每日1~2次，每日2~4mg。

       鹽酸安非他酮（1985）

       開發(fā)公司為葛蘭素史克，2008年獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Wellbutrin®；鹽酸安非他酮是一種氯苯丙酮類抗抑郁藥，與三環(huán)類抗抑郁藥相比，它是一種弱的神經(jīng)元5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；同時(shí)還抑制神經(jīng)元多巴胺的再攝取。有研究使用安非他酮治療抑郁癥，在治療1周后HAMD-17評(píng)分即已顯著減低；治療6周后在HAMD-17總分、減分值等與氟西汀比較沒有差異性。

       氟伏沙明（1983）

       開發(fā)公司為Solvay，最早于1983年在瑞士獲得批準(zhǔn)上市，又于1994年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售，商品名為L(zhǎng)uvox®；氟伏沙明，一種芳烷酮衍生物，是作用機(jī)制和用途與氟西汀相似的一種SSRI，為高選擇性的5-HT再攝取抑制劑。治療抑郁癥時(shí)，氟伏沙明口服給藥，起始劑量是50~100mg，每日1次，最好在晚間服藥；對(duì)一些患者，可能需要逐漸增加到每日300mg的最大劑量。推薦每日劑量超過150mg時(shí)應(yīng)分2~3次服用。另，該品種還可以用于治療強(qiáng)迫癥。

       馬普替林（1980）

       開發(fā)公司為諾華，1980年獲FDA批準(zhǔn)上市銷售，商品名為L(zhǎng)udiomil®，該品種用藥后對(duì)突觸前膜對(duì)NE再攝取產(chǎn)生阻止作用；在抑郁癥治療中，鹽酸馬普替林口服給藥，每日總藥量可1次或分次服用。通常以每日75mg作為起始劑量，服藥2周后應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整，必要時(shí)逐漸增加藥量，每次增加25mg，最高可增加到每日150mg。重度抑郁癥的住院患者起始劑量可以為每日100～150mg；一些患者，可能需要增加劑量到每日225mg。老年患者的推薦起始劑量是每日25mg，后根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加量至每日50~75mg。同樣，馬普替林應(yīng)當(dāng)逐漸停藥，以減少引起撤藥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。

       4、小結(jié)

       上述即為1980~2020年抗抑郁領(lǐng)域開發(fā)上市的25個(gè)藥物的簡(jiǎn)要信息，不難看出，由于該領(lǐng)域已有眾多藥物上市，新藥的產(chǎn)出速度已越來(lái)越慢，重磅程度也越來(lái)越難！但是隨著人們生活質(zhì)量及環(huán)境的改變，抑郁癥已越來(lái)越廣泛地存在于我們的生活周邊，其藥物市場(chǎng)的體量會(huì)越來(lái)越大，更為“安全-有效-新型”的抗抑郁藥物將是重要的臨床所需，故筆者認(rèn)為，未來(lái)的藥物開發(fā)仍將持續(xù)熱門且可期！

       參考文獻(xiàn)：

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