急性髓性白血病 IDH抑制劑可以解決多少問題？

       急性髓性白血病（AML），是成人常見的急性白血病，約占成人白血病的70%。美國國家癌癥研究所（NCI）數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年美國將有大約20,000例AML新增病例，而5年相對存活率為28.7％。同時，據(jù)估計2018年中國有19,700例AML新增病例，預(yù)計到2030年將達(dá)到24,200例。針對于此，在經(jīng)歷了數(shù)十年無新藥上市的局面后，該領(lǐng)域治療藥物于近幾年呈井噴式涌現(xiàn)，而IDH抑制劑似乎正在證明著這一臨床價值！

       白血病及AML特點(diǎn)

• 簡要介紹白血病&急性髓性白血病

       1827年，法國醫(yī)生報道了一例63歲的老人，癥狀為腹脹、發(fā)熱、乏力等，后反復(fù)發(fā)熱，且入院后很快死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)他的肝脾明顯腫大，血液粘稠，“狀如白粥”。這是世界上第一個對白血病患者精準(zhǔn)描述的病例，并歸結(jié)為白細(xì)胞增多相關(guān)。

       1845年，英國病理學(xué)家在顯微鏡下觀察到1例28歲肝脾腫大的男性患者，血液中有許多“無色小體”，和之前敘述的“白細(xì)胞增多”不同，稱之為“白細(xì)胞病”。

       1847年，正式命名“白血病”，后將慢性白血病又分為“脾型”和“淋巴型”；1913年，白血病被分為急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和慢性髓系白血病。

• AML致癌基因

       按照當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)的AML致癌基因分類，主要有以下：1）細(xì)胞增殖作用相關(guān)重要信號通路的基因突變（AML患者發(fā)生率59%）；2）腫瘤抑制有關(guān)基因突變（AML患者發(fā)生率16%）；3）DNA甲基化有關(guān)的基因突變（AML患者發(fā)生率44%）；4）骨髓分化有關(guān)的基因突變（AML患者發(fā)生率22%）；5）染色體修飾有關(guān)的調(diào)節(jié)因子突變（AML患者發(fā)生率30%）；6）粘連復(fù)合物相關(guān)基因發(fā)生突變（AML患者發(fā)生率13%）；7）細(xì)胞內(nèi)編碼細(xì)胞核內(nèi)外轉(zhuǎn)運(yùn)的穿梭蛋白NPM基因突變（AML患者發(fā)生率27%）；8）剪接體復(fù)合物相關(guān)基因突變（AML患者發(fā)生率14%），等。

       AML已上市藥物及靶點(diǎn)分布

       目前AML的治療仍以聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植為主要手段，在過去近40年里，AML的標(biāo)準(zhǔn)治療幾乎沒有進(jìn)展，直到近年來一些靶向藥物的獲批上市。

       傳統(tǒng)的AML標(biāo)準(zhǔn)方案是以“7+3”，即7天阿糖胞苷+3天柔紅霉素等蒽環(huán)類化學(xué)藥進(jìn)行誘導(dǎo)緩解，1～2個療程后即可獲得CR，隨后再反復(fù)予以大劑量Ara-C進(jìn)行緩解后治療，或進(jìn)行同種異體干細(xì)胞移植。

       到了2017年，可以說這是AML靶向治療史上具有劃時代意義的一年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多個AML治療藥物，如FMS樣酪氨酸激酶（FLT3）抑制劑midostaurin、柔紅霉素和阿糖胞苷脂質(zhì)體CPX351、IDH2抑制劑enasidenib，等；其中，midostaurin和CPX351可作為一線治療，enasidenib可作為挽救治療；隨后，2018年再上市一款I(lǐng)DH1抑制劑Ivosidenib。因此，IDH抑制劑的臨床效果獲得了更多的關(guān)注。

       IDH靶點(diǎn)特點(diǎn)

       對于IDH，即異檸檬酸脫氫酶，其突變的發(fā)現(xiàn)時間較晚...2009年，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的基因篩查中發(fā)現(xiàn)R172位點(diǎn)的IDH2突變；后進(jìn)一步的研究表明，15%~20%的AML患者會產(chǎn)生R172位點(diǎn)或R140位點(diǎn)的IDH2突變。

       IDH的生理作用，主要為能量代謝過程，即在三羧酸循環(huán)代謝中，能夠催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為a-酮戊二酸(a-KG)；當(dāng)IDH突變后，其酶活性發(fā)生改變，能夠使a-KG轉(zhuǎn)化為2-HG，導(dǎo)致2-HG在體內(nèi)水平過高；2-HG能夠競爭性地抑制a-KG依賴性雙加氧酶，包括組蛋白脫甲基酶和DNA去甲基化酶，使組蛋白和DNA超甲基化，導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)異常，從而阻斷細(xì)胞分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

       而隨著對該靶點(diǎn)的深入研究，已相繼在一系列惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)IDH突變，除AML外還包括較常見的骨髓異常增生綜合征、血管免疫性T淋巴細(xì)胞癌、軟骨瘤、膽管癌、肝內(nèi)膽細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等。

       IDH兩款已上市藥物介紹

       目前，針對IDH這個靶點(diǎn)，全球已上市藥物2個，均為新基公司與Agios聯(lián)合開發(fā)的IDH抑制劑Enasidenib（2017上市）和Ivosidenib（2018上市），適應(yīng)癥均為急性髓性白血病。

• Enasidenib（2017上市）

       Enasidenib，口服IDH2靶向抑制劑，由新基與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)；與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，攜帶IDH2突變的復(fù)發(fā)性或難治性AML成人患者經(jīng)Enasidenib治療后，整體生存時間由3.3個月延長至9.3個月。

       2014年6月Enasidenib因AML獲得美國孤兒藥資格，8月獲得治療AML的綠色通道資格。2017年8月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療IDH2基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性AML，商品名為Idhifa?，共2個規(guī)格~50mg、100mg。而在不良反應(yīng)方面，值得注意的是其臨床出現(xiàn)的分化綜合征和膽紅素升高。且臨床開發(fā)的適應(yīng)癥，還有肝功能衰退、軟骨肉瘤、膽管癌、膠質(zhì)瘤等。

• Ivosidenib（2018上市）

       Ivosidenib，也是由Celgene和Agios Pharmaceuticals合作開發(fā)，為口服IDH1靶向抑制劑，2015年因治療急性骨髓性白血病而獲得FDA快速通道和孤兒藥資格，2018年7月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，被批準(zhǔn)用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性AML的成人患者，商品名Tibsovo?。臨床開發(fā)的適應(yīng)癥，同樣為肝功能衰退、軟骨肉瘤、膽管癌、膠質(zhì)瘤，以及骨髓增生異常綜合征。

       IDH在研重要品種介紹

       除上述2個已上市的IDH抑制劑，當(dāng)前進(jìn)入臨床III期的IDH抑制劑仍為Agios公司&新基公司開發(fā)的Vorasidenib，該品種已進(jìn)入臨床III期的適應(yīng)癥為腦膠質(zhì)瘤、血液腫瘤、膽管癌。由此可以看出Agios公司&新基公司對于該方向的投入程度以及對該靶點(diǎn)的覆蓋狀態(tài)（這很符合新基公司對于產(chǎn)品的布局思路）。

       而國內(nèi)IDH抑制劑的開發(fā)，已進(jìn)入臨床階段的品種為和記黃埔的產(chǎn)品HMPL-306，以及圣和藥業(yè)的SH1573，適應(yīng)癥均用于治療血液癌癥。

       HMPL-306，是和記黃埔自主研發(fā)的第9個腫瘤創(chuàng)新藥物，為IDH1/2新型雙重小分子抑制劑，靶向選擇性高；一項多中心臨床試驗已經(jīng)開展，旨在評估HMPL-306在伴有IDH1和/或IDH2突變的復(fù)發(fā)性或難治性惡性血液腫瘤患者中的安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和療效。一階段確定最大耐受劑量和/或II期推薦劑量；二階段劑量擴(kuò)展，以進(jìn)一步評估RP2D的安全性、耐受性和臨床療效。

       SH1573膠囊，是圣和藥業(yè)獨(dú)立研發(fā)、具有自主產(chǎn)權(quán)的IDH2抑制劑，屬化藥1類新藥，主要適應(yīng)癥為IDH2突變的急性髓系白血病（AML）。據(jù)官網(wǎng)報道，2019年圣和藥業(yè)通過了“SH1573膠囊在IDH2突變的復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血病患者中的安全性、藥代動力學(xué)和有效性的多中心I/II期臨床研究”臨床方案討論會；而通過介紹不難發(fā)現(xiàn)，該品種的開發(fā)也是聚集了國內(nèi)AML領(lǐng)域眾多的專家和資源優(yōu)勢。

       未來可期？

       綜上，即為AML及IDH抑制劑開發(fā)的主要信息。兩個上市藥物，初步解決了亟需的未被滿足的臨床需求，雖全球銷量尚未達(dá)到重磅，但已是邁出了重要的一步。我國國內(nèi)，目前尚未有IDH抑制劑獲批上市，故國內(nèi)的兩個品種就非常值得期待，希望可以做出顯著的臨床特點(diǎn)，以解決真正的臨床問題。而IDH抑制劑整體的開發(fā)狀態(tài)，尤其是在其它癌種的探索（如膠質(zhì)瘤），更是值得藥界關(guān)注，如若取得突破性進(jìn)展，則將帶來莫大的福音！

       參考資料：

       1.AML: New Drugs but New Challenges. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June 2020

       2.Annals of Oncology 27: 599–608, 2016

       3.Cancer Cell 34, August 13, 2018 Elsevier Inc.

       4.NCT04272957

       5.美國國家癌癥研究所（NCI）數(shù)據(jù)

       6.https://www.chi-med.com/sc/phase-i-trial-of-idh1-2-dual-inhibitor-in-patients-with-hematological-malignancies-in-china/

       7.http://www.sanhome.com/search.aspx?stxt=1573

       8.CNKI數(shù)據(jù)