輝瑞Abrocitinib治療重癥特應(yīng)性皮炎3期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)

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作者：柯柯來源：新浪醫(yī)藥新聞

2020-11-12

11月11日，輝瑞宣布了針對每天一次口服、研究性Janus激酶1（JAK1）抑制劑abrocitinib用于12歲及以上中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者的3期臨床研究JADE REGIMEN積極結(jié)果。

分析顯示，200mg、100mg兩種劑量的abrocitinib均達(dá)到主要終點(diǎn)，與隨機(jī)服用安慰劑的患者相比，治療組出現(xiàn)需要搶救治療或急性發(fā)作的患者明顯減少。這兩種劑量也達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，即與安慰劑相比，維持研究者總體評估（IGA）反應(yīng)為清除或幾乎清除的患者比例更大。

JADE REGIMEN研究是一項為期52周、隨機(jī)、反應(yīng)顯著、雙盲、安慰劑對照3期臨床戒斷試驗，共入組全球1233例受試者。該試驗包括12周的開放標(biāo)簽運(yùn)行期，以確定患者對abrocitinib單藥誘導(dǎo)治療（200 mg，每日一次）的反應(yīng)狀態(tài)。在開放標(biāo)簽?zāi)ズ掀诘幕颊邲]有接受任何局部治療。在12周的磨合期結(jié)束時，對abrocitinib誘導(dǎo)治療有積極臨床反應(yīng)的受試者進(jìn)入40周的雙盲維持治療期，在這個治療期內(nèi)患者被隨機(jī)分入三個治療組：安慰劑組、abrocitinib 100mg組、abrocitinib 200mg組（藥物均為每日一次）。在開放標(biāo)簽試運(yùn)行和盲法治療期間，不允許使用藥物局部和/或系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法。

結(jié)果顯示，在誘導(dǎo)期內(nèi)達(dá)到臨床反應(yīng)后，繼續(xù)服用較高劑量（200mg）abrocitinib或改用較低劑量（100mg）的患者與安慰劑組患者相比，在52周內(nèi)沒有經(jīng)歷急性發(fā)作的概率明顯較高（分別為81.1%、57.4%和19.1%；兩種劑量組與安慰劑組比較p<0.0001）。此外，繼續(xù)使用高劑量abrocitinib的患者比低劑量組患者急性發(fā)作的可能性明顯更?。╬<0.0001）。與安慰劑組相比，服用任一劑量abrocitinib的患者更可能保持IGA的清除（0）或幾乎清除（1）（兩種劑量與安慰劑相比p<0.0001）。12周誘導(dǎo)期治療后的主要終點(diǎn)是在盲法治療期至40周期間，各組間沒有出現(xiàn)需要搶救治療的急性發(fā)作。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是基于IGA評分2分或更高患者沒有出現(xiàn)需要搶救治療的急性發(fā)作。

在登記的1233例受試者中，798名（64.7%）在最初12周的誘導(dǎo)期內(nèi)通過abrocitinib單藥療法（200mg，每日一次）有反應(yīng)，與JADE MONO-1和JADE MONO-2單藥治療研究相比，有效率高于預(yù)期。

Abrocitinib是一種選擇性抑制JAK1的口服小分子藥物。抑制JAK1被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)多種參與特應(yīng)性皮炎病理生理學(xué)的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）。2018年2月，Abrocitinib關(guān)于中重度AD患者治療曾獲得FDA的突破性治療指定。今年10月輝瑞宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥物100 mg和200 mg劑量用于治療12歲及以上中重度AD患者新藥申請（NDA）的優(yōu)先審評指定，預(yù)計在2021年4月做出審批決定。給予優(yōu)先審評時FDA認(rèn)為，abrocitinib有可能在治療、預(yù)防或診斷這種嚴(yán)重疾病的安全性和有效性方面提供重大改進(jìn)。目前，歐洲藥品管理局（EMA）也接受了該藥的銷售授權(quán)申請（MAA），在2021年下半年做出決定。

輝瑞正在等待abrocitinib成為一款重磅藥，此次研究成功顯然離目標(biāo)又近了一步。在過去一年時間里，輝瑞已經(jīng)發(fā)布了一系列報告，將這款口服藥物作為賽諾菲和再生元生物制劑Dupixent在中重度特應(yīng)性皮炎市場上的挑戰(zhàn)者。Abrocitinib有望通過口服給藥帶來同等或更好的療效，但從此次發(fā)布的安全性數(shù)據(jù)方面看，Dupixent可能比abrocitinib更具優(yōu)勢。后者使相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)惡心、頭痛等不良反應(yīng)，再加上美國FDA對JAK1抑制劑的黑框警告記錄，可能會限制輝瑞這款挑戰(zhàn)者的使用。

但輝瑞仍看好JAK通路抑制劑，該公司認(rèn)為，JAK通路在炎癥過程中起著重要作用，因為它們參與了50多種細(xì)胞因子和生長因子的信號傳遞，其中許多因子和生長因子可以驅(qū)動免疫介導(dǎo)的疾病。因此除了abrocitinib，輝瑞免疫激酶抑制劑管線還有部署：

Ritlecitinib（PF-06651600）：一種口服JAK3/TEC家族激酶抑制劑，3期臨床研究其用于治療斑禿（AA），以及2期研究其治療白癜風(fēng)、克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）；

Brepocitinib（PF-06700841）：一種口服酪氨酸激酶2（TYK2）/JAK1抑制劑，2期研究其用于銀屑病和AD的局部治療，以及銀屑病關(guān)節(jié)炎、CD、UC、白癜風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、AA和化膿性汗腺炎（HS）；

PF-06826647：一種TYK2抑制劑，2期研究其治療銀屑病和HS；

PF-06650833：一種IL-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）抑制劑，2期研究其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

參考來源：

1.Pfizer’s Positive Trial Results Hint at More Possibilities for Abrocitinib

2.Pfizer Announces Positive Results from Fifth Phase 3 Trial of Abrocitinib, Evaluating Safety and Efficacy Across Different Dosing Regimens

3.Pfizer's abrocitinib aces 5th phase 3 on route to FDA decision

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