細(xì)胞治療新動(dòng)態(tài)！國(guó)產(chǎn)CAR-T奔赴戰(zhàn)場(chǎng)

       近日，亙喜生物完成C輪1億美元融資，本輪融資由Wellington Management Company、OrbiMed和Morningside Ventures領(lǐng)投，Vivo Capital跟投。亙喜生物成立于 2017 年，旨在攻克行業(yè)所面臨的自體和同種異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品普遍存在的技術(shù)挑戰(zhàn)。

       CAR-T治療屬于細(xì)胞治療的范疇，后者是當(dāng)下生物醫(yī)藥研發(fā)最熱門的賽道之一。細(xì)胞治療是指將正?；蚧蚬こ袒梭w細(xì)胞移植或輸入體內(nèi)，替代受損細(xì)胞、增強(qiáng)免疫功能，進(jìn)而治療疾病，可以分為干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療兩大類。在十三五《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》中，強(qiáng)調(diào)支持基因測(cè)序、腫瘤免疫治療、干細(xì)胞治療、藥物伴隨診斷等新型醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，完善行業(yè)準(zhǔn)入政策?？梢灶A(yù)見，隨著細(xì)胞治療的持續(xù)火熱，十四五期間國(guó)家將持續(xù)出臺(tái)利好政策推動(dòng)行業(yè)快速發(fā)展。

       干細(xì)胞治療

       干細(xì)胞是一種擁有“72變”能力的細(xì)胞。干細(xì)胞（Stem cells，SC）是人體內(nèi)具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細(xì)胞，可以理解成具有“72變”的細(xì)胞，即在一定條件下可誘導(dǎo)分化為神經(jīng)細(xì)胞、肝 臟細(xì)胞、心肌細(xì)胞等人體功能細(xì)胞，主要存在于早期胚胎、胎盤及其附屬物、骨髓、外周血和成年人組織中。通過分離、體外培養(yǎng)、基因修飾，干細(xì)胞可在體外繁育出全新的、正常的功能細(xì)胞、組織或器官，最后通過移植實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療。

       目前全球有十余款干細(xì)胞藥物上市。以Mesoblast公司的MPC干細(xì)胞藥物為例，MPC源自健康捐獻(xiàn)者骨髓中的間充質(zhì)前體細(xì)胞，經(jīng)過體外的富集、擴(kuò)增和分化，形成軟骨、脂肪和肌肉細(xì)胞，再回輸入患者體內(nèi)進(jìn)行治療，可加速骨折愈合及椎間盤愈合。

       國(guó)家政策的不允許是我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)品落地的最大阻礙。但目前我國(guó)仍未有干細(xì)胞產(chǎn)品上市，絕大多數(shù)企業(yè)仍處于“干細(xì)胞存儲(chǔ)”這一產(chǎn)業(yè)鏈最上游環(huán)節(jié)，核心原因在于國(guó)家并未允許干細(xì)胞藥物的產(chǎn)業(yè)化。早年干細(xì)胞亂象仍歷歷在目，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)推出干細(xì)胞治療業(yè)務(wù)，宣傳能治愈癌癥、糖尿病等疾病，在2015年《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》出臺(tái)后，該現(xiàn)象已經(jīng)杜絕。但當(dāng)下仍有一些違規(guī)企業(yè)在宣傳干細(xì)胞治療的“神奇療效”。

       監(jiān)管的困難和個(gè)體化的用藥方案是政策開放的掣肘。國(guó)家不允許的背后實(shí)際上有兩方面的原因，一是監(jiān)管容易出現(xiàn)漏洞。北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心創(chuàng)始人史立臣認(rèn)為，我國(guó)曾經(jīng)將干細(xì)胞作為“醫(yī)療手段”來管理，現(xiàn)在當(dāng)作“藥”來審批管理。在“藥”的管理下，藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)臨床研發(fā)，衛(wèi)健委負(fù)責(zé)管理醫(yī)院的臨床研究資質(zhì)，在個(gè)別地區(qū)的執(zhí)行層面上，容易出現(xiàn)同時(shí)監(jiān)管、監(jiān)管缺位的問題，給相關(guān)企業(yè)鉆空子的機(jī)會(huì)。二是干細(xì)胞治療屬于個(gè)體化治療，上市后難以像藥物一樣廣泛使用。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所所長(zhǎng)周琪認(rèn)為，除了骨髓移植可以在臨床上不經(jīng)審批開展常規(guī)治療之外，目前沒有一個(gè)干細(xì)胞療法可以真正像藥物一樣可在臨床上廣泛使用。

       免疫細(xì)胞治療

       免疫細(xì)胞治療的核心是腫瘤細(xì)胞免疫治療，通過激活或增強(qiáng)人體免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤的作用。其中，CAR-T免疫療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）由于在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物最有前景的腫瘤治療方式。

       CAR-T的原理是人為修飾T細(xì)胞。通過在T細(xì)胞表面表達(dá)嵌合抗原受體，使T細(xì)胞能夠表達(dá)出特異性識(shí)別腫瘤抗原的抗體，從而激活人體免疫細(xì)胞，消滅腫瘤細(xì)胞?？梢院?jiǎn)單理解為在T細(xì)胞表面安裝一個(gè)“探測(cè)器”，當(dāng)探測(cè)器檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞表面的特異信號(hào)，激活T細(xì)胞，并引導(dǎo)T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞。因此，在該原理下，不難發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵是要找到一個(gè)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同的信號(hào)分子，設(shè)計(jì)出針對(duì)該信號(hào)分子的“追蹤器”。然而，難點(diǎn)在于腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞發(fā)生基因突變所致，找到截然不同的信號(hào)分子難度很高。因此，CAR-T治療在消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)一并將正常細(xì)胞殺死，副作用過于劇烈，甚至?xí)斐刹∪怂劳觥?/p>

       CD-19僅在B細(xì)胞表達(dá)、不在體細(xì)胞表達(dá)的特性使之成為完美的靶點(diǎn)。經(jīng)過不懈的努力，科學(xué)家們最終發(fā)現(xiàn)了CD-19這一靶點(diǎn)。由于CD-19僅在未成熟的B細(xì)胞表面表達(dá)，在體細(xì)胞表面不表達(dá)，因此可以用于消滅攜帶CD-19、由B細(xì)胞變異的腫瘤，畢竟即使人體缺少B細(xì)胞仍然可以生存。這也導(dǎo)致目前利用CAR-T療法僅可治療B細(xì)胞腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤等，但對(duì)于其他細(xì)胞發(fā)生的突變無能為力。

       目前，全球共有三款CAR-T藥物獲批上市，分別是諾華制藥的Kymriah和凱特制藥（吉利德科學(xué)旗下公司）的Yescarta和Tecartus。2017年8月，諾華的Kymriah獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，隨后于2018年獲批第二個(gè)適應(yīng)癥，用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌散性B細(xì)胞淋巴瘤的成人患者。2019年Kymriah（Tisagenlecleucel）在國(guó)內(nèi)獲批臨床，目前處于III期臨床。

       2017年10月，Yescarta獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤。Yescarta在中國(guó)的商業(yè)許可權(quán)屬于復(fù)星凱特生物科技有限公司，該公司于2017年成立，為復(fù)星制藥與凱特制藥的合資公司。2018年8月，CDE正式批準(zhǔn)了Yescarta的IND申請(qǐng)。2020年3月，Yescarta（益基利侖賽注射液（擬定））納入優(yōu)先審評(píng)。

       2020年7月27日，凱特制藥的第二款CAR-T產(chǎn)品Tecartus獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，成為全球首個(gè)治療MCL的CAR-T產(chǎn)品。

       Kymriah價(jià)格遠(yuǎn)高于Yescarta。從價(jià)格的角度，Kymriah47.5萬美元的定價(jià)高于Yescarta37.3萬美元的價(jià)格。高昂的價(jià)格限制了CAR-T治療的普適性，但考慮到CAR-T的制備需要經(jīng)歷提取、修飾、擴(kuò)增等復(fù)雜的流程，目前企業(yè)并未有降價(jià)的舉措。更值得注意的是，CAR-T療法對(duì)癌癥晚期患者并不適用，原因在于制備的生產(chǎn)時(shí)間較長(zhǎng)，使治療效果遠(yuǎn)低于預(yù)期。。

       Yescarta銷售額領(lǐng)先于Kymriah。從療效的角度，并未有試驗(yàn)頭對(duì)頭對(duì)比二者的療效，不同的試驗(yàn)也導(dǎo)向不同的結(jié)果。值得一提的是，從共刺激區(qū)的角度，Yescarta使用的是CD28共刺激區(qū)，而Kymriah使用的是4-1BB共刺激區(qū)。在Science Signaling上發(fā)表的一篇文章認(rèn)為，含有CD28共刺激區(qū)的CAR-T細(xì)胞比含有4-1BB共刺激區(qū)的細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的速度和強(qiáng)度更高；而根據(jù)藝妙神州在ASCO年會(huì)上提交的摘要?jiǎng)t顯示，相比CD28，4-1BB CAR-T細(xì)胞安全性和有效性更高。因此，兩者的療效尚未決出雌雄。但在銷售數(shù)據(jù)上，Yescarta更勝一籌。2019年，Kymriah全球銷售額為2.78億美元，Yescarta的全球銷售額為4.56億美元，這或許主要?dú)w因于價(jià)格的優(yōu)勢(shì)。

       國(guó)內(nèi)CAR-T療法的研發(fā)方興未艾。目前，國(guó)內(nèi)共有12家企業(yè)18個(gè)CAR-T療法獲批臨床，大部分處于臨床I期。其中，南京傳奇生物的JNJ-4528 /JNJ4828。(JNJ-4528為在美國(guó)和歐洲正在研究的試驗(yàn)用藥品的代號(hào)，LCAR-B38M為在中國(guó)研究的試驗(yàn)用藥品的代號(hào)，均代表了相同CAR-T細(xì)胞療法)研發(fā)速度居前，目前在FDA已啟動(dòng)CARTITUDE-4三期臨床，治療復(fù)發(fā)性和來那度胺（Revlimid）難治性多發(fā)性骨髓瘤，有望于2020年底之前向FDA申請(qǐng)BLA。國(guó)內(nèi)已啟動(dòng)二期臨床，評(píng)價(jià)LCAR-B38M抗原嵌合受體T細(xì)胞制劑的安全性和有效性。

       CAR-T療法目前存在價(jià)格昂貴和適用性較窄等不足。盡管CAR-T療法的研究正在如火如荼地推進(jìn)中，但CAR-T推廣同樣存在難點(diǎn)。一方面，是價(jià)格過于高昂，接近30W元的價(jià)格讓許多患者望而卻步，未來仍需要通過技術(shù)攻關(guān)降低成本，進(jìn)一步提升治療的可及性。另一方面，目前CAR-T主要運(yùn)用于血液腫瘤領(lǐng)域，在實(shí)體瘤領(lǐng)域的運(yùn)用尚不理想。但在腫瘤領(lǐng)域，實(shí)體瘤的患者人數(shù)接近血液腫瘤的兩倍。因此，如何將CAR-T運(yùn)用于實(shí)體瘤也是接下來的研發(fā)重點(diǎn)。衷心希望科學(xué)家在CAR-T這一領(lǐng)域不斷突破，勇攀高峰。