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CPHI制藥在線 資訊 急性髓性白血病(AML)新藥獲批!Venclexta簡介

急性髓性白血病(AML)新藥獲批!Venclexta簡介

作者:腙嗪  來源:CPhI制藥在線
  2020-10-31
近日,艾伯維(AbbVie)宣布,美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)抗癌藥Venclexta(Venclyxto)聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)、或地西他濱、或低劑量阿糖胞苷(LDAC),用于治療新診斷的急性髓性白血?。ˋML)成人患者(患者要求年齡≥75歲,或因合并癥而排除使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療)。

       引言

       近日,艾伯維(AbbVie)宣布,美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)抗癌藥Venclexta(Venclyxto)聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)、或地西他濱、或低劑量阿糖胞苷(LDAC),用于治療新診斷的急性髓性白血?。ˋML)成人患者(患者要求年齡≥75歲,或因合并癥而排除使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療)。在美國,Venclexta于2018年獲得FDA加速批準(zhǔn)用于上述適應(yīng)癥。此次批準(zhǔn)將Venclexta上述適應(yīng)癥由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為了完全批準(zhǔn)。此前,Venclexta 也被批準(zhǔn)與 Rituxan 聯(lián)合,用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL)和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)。

Venclexta

       Venclexta

       Venclexta/Venclyxto是一種首創(chuàng)、口服、選擇性B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑,由艾伯維與羅氏合作開發(fā),雙方共同負(fù)責(zé)美國市場的商業(yè)化(商品名:Venclexta),艾伯維則負(fù)責(zé)美國以外市場的商業(yè)化(商品名:Venclyxto)。在美國,venetoclax已被FDA授予了5個(gè)突破性藥物資格(BTD):1個(gè)BTD被授予一線治療CLL、2個(gè)BTD被授予治療復(fù)發(fā)性或難治性CLL、2個(gè)BTD被授予一線治療AML。截至目前,venetoclax已在全球多個(gè)國家批準(zhǔn)上市,用于成人治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、小細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、急性髓性白血病(AML)。

       Venclexta的活性藥物成分為venetoclax,這是一種口服B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑,BCL-2蛋白在細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)中發(fā)揮重要作用,可阻止一些細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞)的凋亡,并且在某些類型癌癥中過度表達(dá),與耐藥性的形成相關(guān)。venetoclax旨在選擇性抑制BCL-2的功能,恢復(fù)細(xì)胞的通訊系統(tǒng),讓癌細(xì)胞自我毀滅,達(dá)到治療腫瘤的目的。

       評估Venclexta一線治療急性髓性白血?。ˋML)的III期VIALE-A研究(NCT02993523)結(jié)果已在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2020; 383:617-629.)。該研究在尚未接受治療、無法耐受傳統(tǒng)強(qiáng)化化療、新診斷的AML患者中開展,比較了安慰劑+阿扎胞苷(AZA,一種低甲基化劑)方案、venetoclax+阿扎胞苷方案的療效和安全性。

       VIALE-A 的 III 期試驗(yàn)結(jié)果表明,在 AML 患者中,與單用阿扎胞苷相比, Venclexta 與阿扎胞苷聯(lián)合使用降低了 43% 的死亡率,并且改善了總生存期(OS),由 9.6 個(gè)月延長至 14.7 個(gè)月。完全緩解率為 37%,實(shí)現(xiàn)了 19% 的增長。

       Venetoclax合成路線一覽

       WO 2012058392

WO 2012058392

       2012 年,原研公司艾伯維在專利中報(bào)道了Venclexta的合成路線。該路線以2-甲氧羰基-5,5 二甲基環(huán)己酮(1) 為原料,在強(qiáng)堿NaH 作用下經(jīng)烯醇化和羥基磺酰化獲得化合物2,接著在鈀催化劑和氟化銫的催化下與對氯苯硼酸經(jīng)Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)獲得化合物3,再經(jīng)硼氫化鋰還原得到化合物4?;衔?磺酸酯化后,不經(jīng)分離,在堿性條件下與N-叔丁氧羰基( Boc) 哌嗪親核取代得到化合物5?;衔?脫Boc 得到化合物6,接著與化合物7進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成化合物8?;衔?經(jīng)NaOH水解,而后以EDC為縮合劑與化合物9發(fā)生N-?;磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Venclexta。相關(guān)參考文獻(xiàn)未給出每步反應(yīng)的收率,所以該路線的總收率未知。

       該路線為實(shí)驗(yàn)室探索階段合成路線,較少考慮工業(yè)化生產(chǎn)潛質(zhì),合成路線冗長,關(guān)鍵中間體7等合成條件苛刻。反應(yīng)路線中需要用到貴重金屬催化劑,有多步反應(yīng)需要長達(dá)24h反應(yīng)時(shí)間,增加了物料成本與時(shí)間成本,因此還有較大的優(yōu)化空間。

       US 9199992

US 9199992

       Chan研究團(tuán)隊(duì)通過專利US 9199992報(bào)道了一條Venclexta合成的新路線。此合成路線以價(jià)廉的3,3-二甲基環(huán)己酮(10) 為原料,通過4步反應(yīng)獲得中間體6,各步收率較高。中間體6與化合物13經(jīng)貴金屬鈀化合物和配體催化,偶聯(lián)得到中間體14。最后經(jīng)水解得羧酸并通過縮合劑成酯得到目標(biāo)產(chǎn)物Venclexta。此路線比上一代路線更加簡潔,總體上反應(yīng)條件較溫和,不存在高溫反應(yīng)。

       2019年,該團(tuán)隊(duì)發(fā)表文章J. Org. Chem. 2019, 84, 8, 4814-4829(DOI:10.1021/acs.joc.8b02750),對該合成工藝路線進(jìn)行了更加細(xì)致的優(yōu)化。優(yōu)化后,該路線能夠以總收率46%制備液相純度高于99%的API。單批能夠制備API達(dá)到8.5Kg規(guī)模,滿足了Venclexta臨床研究的需要。

       CN 104370905

CN 104370905

       國內(nèi)專利CN104370905報(bào)道了一條新的合成路線。該路線以5-羥基-7-氮雜吲哚(16) 為起始原料,在K2CO3作用下于DMF 中親核取代得到中間體17,再經(jīng)鈀碳加氫還原得到胺基中間體18。而后中間體18與二氯乙基胺經(jīng)親核取代得到哌嗪中間體19。隨后中間體19與甲磺酸酯中間體20反應(yīng)生成化合物8。最終經(jīng)水解,成酯得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線直線合成的總收率為30%,總體上反應(yīng)條件溫和,操作簡單,沒有無水無氧等苛刻要求。

       參考文獻(xiàn)

       1. N Engl J Med. 2020; 383:617-629.

       2. WO 2012058392

       3. US 9199992

       4. J. Org. Chem. 2019, 84, 8, 4814-4829.

       5. CN104370905       

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