10月26日，再生元和賽諾菲在網(wǎng)絡(luò)美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)院（ACG）年會(huì)和歐洲胃腸病學(xué)聯(lián)合會(huì)（UEG）2020上宣布了評(píng)估Dupixent®（dupilumab）用于12歲及以上嗜酸性食管炎（EoE）患者治療的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)Part A的更多積極結(jié)果。
此前發(fā)布的結(jié)果顯示，該試驗(yàn)同時(shí)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。而此次的最新數(shù)據(jù)顯示，在微觀水平上患者疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展程度有了進(jìn)一步的改善，而且與2型炎癥相關(guān)的基因表達(dá)模式也表現(xiàn)正?；?/p>
兩家公司指出，此前公布的結(jié)果顯示Dupixent改善了EoE的癥狀、結(jié)構(gòu)和組織學(xué)指標(biāo)。但目前使用Dupixent治療EoE仍處于調(diào)查性研究階段，尚未得到任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)的全面評(píng)估。
一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Dupixent對(duì)青少年和成人的有效性和安全性。根據(jù)組織學(xué)和患者報(bào)告的測(cè)量結(jié)果，該試驗(yàn)的Part A入組了81名年齡在12歲及以上的EoE患者（其中42名接受Dupixent治療，39名使用安慰劑），其中85%的患者同時(shí)患有一種過敏性疾病。在24周的治療期內(nèi)，患者每周接受300毫克Dupixent治療或安慰劑。
試驗(yàn)共同主要終點(diǎn)為評(píng)估吞咽困難癥狀問卷（DSQ）的變化，是患者報(bào)告的吞咽困難程度；以及在24周時(shí)達(dá)到食管上皮內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值≤6 eos/hpf（嗜酸性粒細(xì)胞/高倍視野）的患者比例（這是食管炎癥的一項(xiàng)指標(biāo)）。試驗(yàn)的主要次要終點(diǎn)評(píng)估了食管組織瘢痕的嚴(yán)重程度和進(jìn)展程度的組織病理學(xué)指標(biāo)，如EoE組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)（EoE-HSS）分級(jí)和分期評(píng)分，以及24周時(shí)達(dá)到食管上皮內(nèi)嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值<15 eos/hpf的患者比例。試驗(yàn)的其他次要終點(diǎn)評(píng)估了標(biāo)準(zhǔn)化富集評(píng)分（NES）從基線到第24周在EoE診斷中的相對(duì)變化和2型炎癥轉(zhuǎn)錄組特征。
最新新結(jié)果顯示，接受Dupixent治療的患者經(jīng)歷了以下變化：
吞咽能力和舒適度的快速改善：患者早在治療4周就報(bào)告其DSQ有顯著改善，并在24周內(nèi)持續(xù)改善（分別為p<0.05和p<0.001）。
食道嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至疾病診斷閾值以下：在24周內(nèi)，Dupixent治療組患者64%達(dá)到<15 eos/hpf，而安慰劑組為8%（p<0.001）。與安慰劑組相比，Dupixent組食管嗜酸性粒細(xì)胞峰值計(jì)數(shù)從基線水平減少了71%（p<0.001）。
在顯微鏡水平上降低疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展程度：在24周時(shí)，與安慰劑組相比，Dupixent組患者與疾病相關(guān)的食管組織改變分級(jí)和分期評(píng)分分別降低了0.761和0.753；EoE-HSS分級(jí)和分期評(píng)分分別在四個(gè)量表測(cè)量8種細(xì)胞和組織特征上有變化（所有值均p<0.001）。
食管組織中的正?；虮磉_(dá)：通過NES測(cè)量從基線檢查到24周時(shí)，Dupixent治療組患者與2型炎癥和EoE相關(guān)的基因表達(dá)模式分別減少了1.97倍和2.66倍，安慰劑組減少了0.32倍和0.16倍。NES評(píng)估了一組與2型炎癥或EoE相關(guān)的基因（所有值均p<0.001）。Dupixent組觀察到的變化表明，基因表達(dá)模式從類似于EoE疾病的模式轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃平】祵?duì)照的模式。
此外，該試驗(yàn)證明Dupixent與其在已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中確立的安全性相似。在24周的治療期間，該藥物和安慰劑的不良事件發(fā)生率分別為86%和82%。使用Dupixent更常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)（Dupixent n=15，安慰劑n=12）和上呼吸道感染（Dupixent n=11，安慰劑n=6）。Dupixent組有1例因關(guān)節(jié)疼痛而停止治療。
據(jù)悉，目前還沒有獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的EoE治療藥物，EoE是一種慢性和進(jìn)行性炎癥性疾病，它會(huì)損害食道并阻止其正常工作。隨著時(shí)間的推移，過度的2型炎癥可能導(dǎo)致食管瘢痕和狹窄，使吞咽困難。EoE會(huì)影響患者的進(jìn)食能力，并導(dǎo)致食物在吞咽后卡?。ㄊ澄锴度瑥亩鴮?dǎo)致醫(yī)療急救。
作為賽諾菲和再生元的主要增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)力，Dupixent是已獲得三項(xiàng)批準(zhǔn)的暢銷藥，兩家制藥商的策略是通過多個(gè)臨床適應(yīng)癥實(shí)現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)。2020年6月，這兩個(gè)合作伙伴概述了Dupixent的下一步臨床開發(fā)計(jì)劃，包括用于EoE、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹和大皰性類天皰瘡的臨床試驗(yàn)。
目前進(jìn)展最快的是兩項(xiàng)關(guān)于結(jié)節(jié)性癢疹的3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)節(jié)性癢疹會(huì)導(dǎo)致皮膚上出現(xiàn)硬的、發(fā)癢的腫塊，目前美國(guó)FDA還沒有批準(zhǔn)的治療方法。再生元表示，研究的最新數(shù)據(jù)最快將于2021年下半年公布，并在年底前提交審批申請(qǐng)。而今年早些時(shí)候，兩家藥企入組了240名慢性自發(fā)性蕁麻疹患者接受Dupixent治療的臨床試驗(yàn)，并且希望在2022年提交關(guān)于EoE和慢性自發(fā)性蕁麻疹的審批申請(qǐng)數(shù)據(jù)。同時(shí)，賽諾菲和再生元還計(jì)劃2023年和2024年分別提交針對(duì)大皰性類天皰瘡和COPD的監(jiān)管審批文件。
兩家公司將保持他們50-50的收入分成。今年2月，賽諾菲首席執(zhí)行官Paul Hudson預(yù)測(cè)，在2019年實(shí)現(xiàn)25.6億美元銷售額后，Dupixent最終可能實(shí)現(xiàn)109.7億美元的年銷售額。2月，SVB Leerink預(yù)計(jì)Dupixent今年和2026年的銷售額分別為38.4億美元和100億美元。這一長(zhǎng)期預(yù)測(cè)比普遍預(yù)期高出10%-15%。
參考來源：
1.Sanofi, Regeneron chase 4th Dupixent approval with rare esophageal disease data
2.Dupixent® (dupilumab) Late-breaking Pivotal Data Showing Significant Improvement in Eosinophilic Esophagitis Signs and Symptoms Presented for the First Time at Scientific Meetings
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