西羅莫斯治療IBM的療效及安全性前瞻

       包涵體肌炎是50歲以上患者中最常見的肌炎。經(jīng)典的免疫抑制劑在治療包涵體肌炎方面無效，迄今為止，尚無針對藥物治療方法的建議。器官移植后使用西羅莫司（sirolimus）可以阻斷效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，同時保留調(diào)節(jié)T細(xì)胞并誘導(dǎo)自噬，所有這些過程在包涵體肌炎患者中均有損傷。該研究旨在評估西羅莫司用于包涵體肌炎的療效。

       關(guān)于包涵體肌炎（IBM）

       包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）是一種以肌質(zhì)或肌核內(nèi)有管狀細(xì)絲包涵體為特征的骨骼肌炎性肌病，屬于特發(fā)性炎性肌病的一種。其發(fā)病原因尚不明確，可能與細(xì)胞**T細(xì)胞原發(fā)介導(dǎo)、病毒感染以及遺傳因素相關(guān)。主要臨床表現(xiàn)是股四頭肌和前臂屈?。ㄍ笄?，指屈?。┘×θ鹾图∪馕s。

       1、流行病學(xué)

       1.1 傳染性

       無傳染性。

       1.2 好發(fā)人群

       1.2.1 有資料顯示韓國、南美洲、中東和南地中海地區(qū)的發(fā)病率較北歐、北美白種人和澳洲白種人口低。

       1.2.2 有資料顯示IBM的發(fā)病年齡在10歲至80歲，最大發(fā)病年齡可達(dá)87歲，絕大多數(shù)患者的發(fā)病年齡超過50歲。老年男性更易罹患此病，男女性別比例為3：1。

       2、病因

       2.1 基本病因

       2.1.1 細(xì)胞毒作用

       檢查發(fā)現(xiàn)浸潤的炎細(xì)胞具有同源限制性，提示包涵體肌炎（IBM）的發(fā)病和細(xì)胞**T細(xì)胞原發(fā)介導(dǎo)有關(guān)。

       2.1.2 蛋白質(zhì)堆積

       患者的肌纖維存在“Alheimer特征樣蛋白”，包括β-類淀粉蛋白、β-類淀粉前體蛋白、異常磷酸化的tau蛋白、α-1抗凝乳蛋白酶、載脂蛋白E、泛素和細(xì)胞骯蛋白，推測肌纖維產(chǎn)生過多的β-類淀粉前體蛋白，其被切割后所產(chǎn)生的異常β-類淀粉蛋白在肌纖維聚積并對肌纖維產(chǎn)生**作用。

       2.1.3 NO

       空泡肌纖維出現(xiàn)硝基酪氨酸增加，提示NO誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激也在疾病發(fā)生中起到了一定作用。

       2.1.4 病毒感染

       反轉(zhuǎn)錄病毒感染和小兒麻痹癥后期綜合征的患者其肌肉活檢的改變可以和IBM十分相似，也有推測此病和病毒感染有關(guān)。

       2.1.5 遺傳因素

       遺傳因素也可能在疾病的發(fā)生中起到一定作用，包涵體肌炎與HLA-DR3、8·1MHC祖先單倍型高度相關(guān)。

       這是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑為對照的2b期試驗，招募了45-80歲的確診的包涵體肌炎患者。這項概念驗證試驗強(qiáng)調(diào)了選擇合適的結(jié)果指標(biāo)作為包涵體肌炎患者的主要終點的困難。在我們的研究中，膝關(guān)節(jié)伸展強(qiáng)度的主要終點是由幾個因素引起的。首先，在16名患者的自然史研究中，這個變量最容易改變。其次，肌肉的主要目的是產(chǎn)生力量，因此我們認(rèn)為西羅莫司療法的療效可以首先通過力量測量的變化來檢測，然后轉(zhuǎn)化為運(yùn)動功能的改善。第三，肌肉力量和功能之間的關(guān)系是非線性的，對兩個維度的變化的敏感性在患者之間是不同的，這取決于臨床狀態(tài)。受試患者被隨機(jī)（1:1）分至兩組，接受西羅莫司（2 mg，1/日，口服）或安慰劑。主要終點是12個月時最大自主性等距膝蓋伸展力量的變化。次要終點有6個月時的力量變化、和12:6分鐘步行距離、手的等距肌力膝關(guān)節(jié)屈曲和肘關(guān)節(jié)屈伸，強(qiáng)制肺活量。

       我們共篩查了285位患者，其中 44位被隨機(jī)分至西羅莫司組或安慰劑組 (各22位) 。研究人員觀察到兩組從基線到第12個月時膝關(guān)節(jié)最大自主等距伸展強(qiáng)度的相對百分比變化的主要終點沒有明顯差異 。至于次要終點, 其他肌群力量（握力、肘部彎曲和伸展，或膝蓋彎曲）的變化、IBMWCI、IBMFRS，以及下肢肌肉脂肪比例均無顯著改變。但研究人員發(fā)現(xiàn)在HAQ-DI、用力肺活量、大腿脂肪比例以及六分鐘步行距離方面來看，西羅莫司組的優(yōu)勢較對照組存在顯著差異。西羅莫司組中有10位患者出現(xiàn)重度不良反應(yīng)，而對照組僅有6位。西羅莫司組有4位患者因不良反應(yīng)而終止治療(重度口腔潰瘍、無菌性肺炎、腎功能不全和下肢水腫)，在停止治療后得以恢復(fù)。數(shù)據(jù)表明，口腔潰瘍是最常見的副作用，并且在10例患者中以輕中度為主。

       總之，基于膝關(guān)節(jié)最大自主等軸伸展強(qiáng)度和其他肌肉強(qiáng)度的測量，該研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)支持西羅莫司可有效治療包涵體肌炎的證據(jù)，且副作用風(fēng)險相對較大。然而，該研究提供了足夠的證據(jù)，表明西羅莫司在某些次要結(jié)果中是有益的，可以進(jìn)行多中心III期試驗來進(jìn)一步評估西羅莫司的安全性和有效性。

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