權(quán)威專家解讀，如何解決第三方獨(dú)立影像與研究者判斷不一致的問(wèn)題？

       在腫瘤的臨床研究中，往往需要第三方獨(dú)立影像的參與，對(duì)腫瘤的大小進(jìn)行測(cè)量，來(lái)協(xié)助進(jìn)行療效判斷。而且，對(duì)于療效的判斷，是以第三方獨(dú)立影像的判斷為準(zhǔn)的。由于第三方獨(dú)立影像評(píng)估與研究者的評(píng)估是完全獨(dú)立的，這就可能會(huì)導(dǎo)致研究者的評(píng)估結(jié)果和第三方獨(dú)立影像的評(píng)估結(jié)果不一致的情況。通常情況下，一定程度上的不一致是可以被接受的。FDA鼓勵(lì)申辦方在臨床研究開(kāi)始以前將第三方獨(dú)立影像章程交給FDA進(jìn)行討論，中國(guó)藥監(jiān)局頒發(fā)的指導(dǎo)原則也提醒申辦方注意第三方獨(dú)立影像在操作上的可行性。但有的申辦方非常強(qiáng)調(diào)這樣的一致性。

       美國(guó)FDA在2018年4月頒布了《ClinicalTrialImagingEndpointProcessStandards-GuidanceforIndustry》。2020年4月，中國(guó)藥監(jiān)局頒發(fā)了《抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)影像終點(diǎn)程序標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見(jiàn)稿。雖然是一個(gè)征求意見(jiàn)稿，但也反映出藥監(jiān)部門(mén)對(duì)第三方獨(dú)立影像評(píng)估的一些基本觀點(diǎn)。但指導(dǎo)原則不可能涵蓋實(shí)際操作過(guò)程中的所有細(xì)節(jié)。在實(shí)際操作中，仍然存在許多的問(wèn)題，需要進(jìn)行討論。

       首先討論的是腫瘤的臨床研究者，第三方獨(dú)立影像與研究者判斷不一致的問(wèn)題。

       一 在篩選期對(duì)靶病灶的評(píng)估的問(wèn)題

       由于申辦方擔(dān)心有研究者評(píng)估有靶病灶，而第三方獨(dú)立影像評(píng)估卻沒(méi)有靶病灶的情況出現(xiàn)。所以，在某些臨床研究中，設(shè)計(jì)了讓第三方獨(dú)立影像參與篩選期靶病灶評(píng)估的程序。具體的操作如下：在篩選期，研究者確定有靶病灶后，將受試者的影像上傳給第三方獨(dú)立影像，第三方獨(dú)立影像對(duì)影像進(jìn)行查看，確定有靶病灶后，及時(shí)告知研究者。但有些研究并沒(méi)有這樣設(shè)計(jì)，而是充分保證第三方獨(dú)立影像的獨(dú)立性，不做篩選期確定靶病灶的評(píng)估，同時(shí)，也認(rèn)為這種研究者和第三方獨(dú)立影像之間的不一致是可以接受的，不會(huì)影響臨床研究的質(zhì)量。

       篩選期及時(shí)讓第三方獨(dú)立影像確定靶病灶，從理論上看是一種好辦法。但是在實(shí)際的操作中往往會(huì)遇到一些問(wèn)題。

       1.時(shí)間的問(wèn)題。受試者從篩選到入選，時(shí)間上是非常緊湊的。受試者拍片后，影像科醫(yī)生必須及時(shí)刻盤(pán)，交給CRC（臨床研究協(xié)調(diào)員）。再由CRC上傳到系統(tǒng)。系統(tǒng)經(jīng)過(guò)匿名化處理后，第三方獨(dú)立影像的讀片師進(jìn)行閱片，確定有或者沒(méi)有靶病灶的存在，然后出報(bào)告。在每個(gè)環(huán)節(jié)都很緊湊的情況下，一般也需要一周左右的時(shí)間。雖然這一周的時(shí)間不是不可以接受，但是在很多情況下，由于放射科的醫(yī)生（并非專職的臨床研究工作人員）不能及時(shí)刻盤(pán)，或者CRC不能及時(shí)上傳，或者第三方獨(dú)立影像的閱片師（往往是兼職的）不能及時(shí)閱片，會(huì)耽誤更長(zhǎng)的時(shí)間。在某些研究中，由于研究者來(lái)不及等待第三方獨(dú)立閱片的結(jié)果，提前入組了受試者。這就會(huì)產(chǎn)生明顯的質(zhì)量問(wèn)題。相反，那些不要求做篩選期靶病灶由第三方獨(dú)立影像確認(rèn)的項(xiàng)目，就不存在這一的問(wèn)題。FDA的指導(dǎo)原則上提到，申辦方應(yīng)該就第三方獨(dú)立影像的規(guī)定在臨床研究之前就與FDA進(jìn)行溝通，得到FDA的認(rèn)可，中國(guó)藥監(jiān)局的指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿也指出要強(qiáng)調(diào)第三方獨(dú)立影像在操作上的可行性。所以，在作出是否進(jìn)行篩選期由第三方獨(dú)立影像進(jìn)行靶病灶的確定的決定之前，應(yīng)該收集各臨床研究中心的情況，確定在具體的操作層面，是否具有可行性。

       2.由于篩選期確定靶病灶的讀片不是第三方獨(dú)立影像的常規(guī)程序，很多第三方讀片公司沒(méi)有針對(duì)這種讀片的SOP。不同的第三方獨(dú)立影像公司，在篩選期靶病灶的確認(rèn)方面，有不同的做法。有的公司是用單個(gè)讀片師進(jìn)行讀片，因?yàn)檫@種方式在時(shí)效上要好一些，但是不能保證質(zhì)量，也不能保證第三方讀片的讀片師比研究者更有經(jīng)驗(yàn)，或者是讀片結(jié)果更準(zhǔn)確。有的公司是采用平行雙讀片加上裁判讀片。同時(shí)，也沒(méi)有SOP規(guī)定，一旦出現(xiàn)了讀片結(jié)果不一致，該如何進(jìn)行處理。不一致時(shí)，是提醒研究者重新讀片，還是直接判斷該受試者不能入組？實(shí)際上根據(jù)GCP，是醫(yī)生負(fù)責(zé)受試者醫(yī)療相關(guān)的判斷，而非第三方獨(dú)立讀片的讀片師。第三方的讀片師，是沒(méi)有在該醫(yī)院的行醫(yī)資格的。所以，第三方獨(dú)立影像的讀片師是不能直接判斷受試者不能或者能夠入組的。那么，如果在第三方獨(dú)立影像的讀片師提醒研究者可能沒(méi)有靶病灶，但是研究者堅(jiān)持認(rèn)為有靶病灶，怎么辦？往往也沒(méi)有相關(guān)的SOP來(lái)進(jìn)行規(guī)定。

       3.即使出現(xiàn)了實(shí)際上篩選期沒(méi)有靶病灶的情況，如果這種情況發(fā)生率不高，這種結(jié)果也是可以接受的。例如，如果篩選期實(shí)際上沒(méi)有靶病灶，但研究者判斷為有靶病灶，研究者的判斷是完全恢復(fù)，獨(dú)立第三方影像的判斷是無(wú)效病例。但療效的判定是依據(jù)第三方讀片的結(jié)果，所以，實(shí)際上沒(méi)有靶病灶的患者，只是增加了一例脫落。如果獨(dú)立第三方影像認(rèn)為沒(méi)有靶病灶，但最后出現(xiàn)了靶病灶增大，一方面說(shuō)明第三方獨(dú)立影像的最初判定是錯(cuò)的，另一方面也可以做出疾病進(jìn)展的診斷，仍然是有效病例。所以，是否有必要為了少數(shù)的沒(méi)有靶病灶病例，去增加臨床研究在操作和評(píng)估上的復(fù)雜程度，是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。

       4.由于獨(dú)立第三方讀片師在篩選期讀片中，不可避免的要與研究者進(jìn)行溝通，這就存在破壞了第三方讀片的獨(dú)立性的風(fēng)險(xiǎn)。需要特別設(shè)計(jì)程序來(lái)避免這樣的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，獨(dú)立第三方影像在沒(méi)有看到后續(xù)影像的情況下，對(duì)研究者的讀片結(jié)果提出反對(duì)意見(jiàn)，是需要考慮研究者的判斷的，實(shí)際上第三方讀片的獨(dú)立性已經(jīng)收到影響了。

       二 有關(guān)PD讀片的問(wèn)題

       有的項(xiàng)目要求進(jìn)行PD（疾病進(jìn)展）讀片，也就是出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)候進(jìn)行及時(shí)讀片。這種做法可以確保研究者的讀片結(jié)果與第三方獨(dú)立影像的讀片結(jié)果一致，但實(shí)際上也破壞了第三方閱片的獨(dú)立性。其弊病也與篩選期讀片相似。而且，一旦出現(xiàn)不一致的情況，也一樣不知道如何處理，或者沒(méi)有相關(guān)的SOP進(jìn)行規(guī)定。曾經(jīng)有一例受試者，研究者判斷是PD，而獨(dú)立第三方影像的平行雙讀片都判斷為SD，出現(xiàn)這樣的不一致，雙方都不知道怎樣處理。后來(lái)這位受試者很快就去世了，證明研究者的讀片結(jié)果是正確的。事后，申辦方的醫(yī)學(xué)人員通過(guò)與第三方獨(dú)立影像和研究者的溝通了解到，第三方獨(dú)立影像的平行雙讀片都認(rèn)為，腫瘤的直徑?jīng)]有增大，所以判斷為SD。但研究者認(rèn)為有新病灶出現(xiàn)，所以判斷為PD。但是，申辦方的醫(yī)學(xué)人員不知道是否應(yīng)該將這個(gè)新病灶的信息告訴第三方獨(dú)立影像的讀片師。如果告訴了，那么第三方獨(dú)立影像的獨(dú)立性就不存在了。這就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的質(zhì)量問(wèn)題。所以，不一定獨(dú)立第三方影像的讀片師就比研究者有更強(qiáng)的業(yè)務(wù)能力。

       三 臨床資料的問(wèn)題

       有的獨(dú)立第三方影像公司認(rèn)為，單靠看片子是不行的，要與臨床相結(jié)合，需要研究者在提供影像資料的同時(shí)，提供臨床資料，這樣才有利于進(jìn)行正確的判斷。但這樣就會(huì)破壞第三方影像的獨(dú)立性，失去了采用獨(dú)立第三方影像的意義。換句話說(shuō)，那位讀片師直接調(diào)到那家醫(yī)院上班就好，省得研究者還要花大量的時(shí)間，將受試者的病史總結(jié)出來(lái)，發(fā)給那個(gè)讀片師。

       四 讀片師資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的問(wèn)題

       因?yàn)槭仟?dú)立的第三方影像，為了確保第三方讀片的獨(dú)立性，第三方獨(dú)立影像公司要求對(duì)讀片師的身份進(jìn)行保密。所以在對(duì)第三方讀片進(jìn)行監(jiān)查和稽查的時(shí)候，往往看不到獨(dú)立第三方影像的讀片師真實(shí)的簡(jiǎn)歷。在稽查和監(jiān)查過(guò)程中，看到的簡(jiǎn)歷都是隱去了姓名和工作單位的簡(jiǎn)歷。同時(shí)，大多數(shù)的公司所使用的讀片師都是兼職的，無(wú)法保證這些人的資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)和時(shí)間。在這種情況下，仍然依賴第三方讀片作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的評(píng)價(jià)者，是否合理，這也是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。有趣的是，一些獨(dú)立第三方讀片公司為了追求利潤(rùn)，強(qiáng)調(diào)篩選期確定靶病灶和PD讀片的重要性。但是，由于這種讀片方式必須與研究者有互動(dòng)，實(shí)際上破壞了第三方獨(dú)立讀片的獨(dú)立性。然而在隱藏讀片師的資質(zhì)上，卻特別強(qiáng)調(diào)獨(dú)立性了。實(shí)際上，有觀點(diǎn)認(rèn)為，就像研究者也必須提供真實(shí)的姓名給倫理委員會(huì)和申辦方一樣，獨(dú)立第三方的讀片師也應(yīng)該提供他們含有真實(shí)姓名和工作單位的簡(jiǎn)歷，這樣便于申辦方核實(shí)讀片師的資質(zhì)。

       有的獨(dú)立第三方影像公司還強(qiáng)調(diào)，裁判讀片師要比進(jìn)行平行讀片的讀片師更加資深或更有經(jīng)驗(yàn)。這也是值得商榷的。申辦方要求所有的讀片師都是合格的、經(jīng)驗(yàn)豐富的，不會(huì)接受有經(jīng)驗(yàn)較差的讀片師進(jìn)行平行雙讀片的做法。實(shí)際上有的第三方獨(dú)立影像公司，讀片師在不同的項(xiàng)目之間可以互為裁判。如前所述，我們也不應(yīng)該認(rèn)為，研究者或醫(yī)院放射科醫(yī)生的讀片水平就低于第三方獨(dú)立影像的讀片師。臨床研究需要有合格的研究者和合格的放射科醫(yī)生參與，我們不能接受不合格的醫(yī)生。所以，從理論上講，研究者、放射科醫(yī)生和第三方獨(dú)立影像的讀片師的讀片水平是一樣的。

       五 訪視時(shí)間設(shè)盲的問(wèn)題

       有的獨(dú)立第三方影像公司還強(qiáng)調(diào)，對(duì)受試者的訪視時(shí)間進(jìn)行設(shè)盲，以充分保證讀片師的獨(dú)立性。這的確是一個(gè)確保獨(dú)立性的好方法（但是一旦是涉及到生意上的問(wèn)題，就不考慮獨(dú)立性了）。因?yàn)轭~外增加的影像，往往提示受試者疾病的進(jìn)展。但是，影像章程里面往往沒(méi)有設(shè)盲的程序和設(shè)盲人員的職責(zé)。對(duì)受試者身份信息的設(shè)盲，是在影像上傳的時(shí)候通過(guò)軟件實(shí)現(xiàn)的，但是對(duì)訪視時(shí)間進(jìn)行設(shè)盲，是通過(guò)后續(xù)程序?qū)崿F(xiàn)的。對(duì)于如何實(shí)現(xiàn)這個(gè)程序，影像章程往往沒(méi)有進(jìn)行描述。所以，不同的影像公司，甚至是同一影像公司在對(duì)獨(dú)立性的要求上不一樣。有的要求連受試者的病史都提供，有的要求連受試者拍片的具體時(shí)間都不能提供。有的是影像章程的前面要求不能給訪視時(shí)間，后面要求給病史，不一而足。理想和現(xiàn)實(shí)雖然有一定距離，也能在同一份文件中實(shí)現(xiàn)。

       六 裁判讀片的問(wèn)題

       有的第三方獨(dú)立影像規(guī)定，兩個(gè)讀片員平行讀片后，保留讀片時(shí)所有測(cè)量的痕跡。裁判讀片根據(jù)測(cè)量的痕跡來(lái)判斷哪個(gè)讀片員是正確的。但有的第三方獨(dú)立影像是裁判讀片員讀片時(shí)，是在沒(méi)有任何痕跡的影像上讀片。一般來(lái)講，第二種做法更能夠保證讀片的獨(dú)立性，但有觀點(diǎn)認(rèn)為，這兩種做法沒(méi)有什么差別。

       七 第三方獨(dú)立影像的判斷的可靠性

       第三方獨(dú)立影像的確為抗腫瘤治療的療效做出了更為客觀的評(píng)價(jià)，但也不是完美的。我們可以設(shè)想一個(gè)案例：研究者判斷為SD。讀片員A判斷為SD（疾病穩(wěn)定），讀片員B判斷為PD（疾病進(jìn)展），裁判判斷為PD。最終的判斷以第三方獨(dú)立影像的結(jié)果為準(zhǔn)，為PD。但是，實(shí)際上是4個(gè)同等水平的人進(jìn)行的判斷，是2比2的結(jié)果，這個(gè)受試者仍然有50%的可能性是SD。對(duì)于這種情況該如何處理，也是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。