盤點(diǎn)：國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)NASH藥物的具體企業(yè)及品種

       NASH非酒精性脂肪性肝炎，基于近年來(lái)全球發(fā)病率的持續(xù)走高，該領(lǐng)域新藥開(kāi)發(fā)火熱，但遺憾的是，至今尚無(wú)新藥獲批上市。比如前不久令人期待的已上市熱門藥物奧貝膽酸，其NASH適應(yīng)癥即使走到了NDA階段，卻仍被FDA拒絕...不過(guò)即使如此，該領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)熱度并未因此而降低，國(guó)內(nèi)藥企更是逆流而上；至今，已有十余個(gè)品種進(jìn)入到臨床階段，且仍有品種不斷進(jìn)入到開(kāi)發(fā)。

       NASH疾病特點(diǎn)及危害

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的一種，最終可發(fā)展為肝硬化和終末期肝??；美國(guó)地區(qū)，NASH是接受肝移植的成年人中第2大主要肝病病因，且預(yù)計(jì)未來(lái)將成為最主要的病因。

       這類疾病的實(shí)質(zhì)是代謝應(yīng)激性肝損傷，與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關(guān)，而隨著糖尿病、肥胖、血脂異常以及代謝綜合征等代謝疾病的流行，其患病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。

       機(jī)制方面，該領(lǐng)域已經(jīng)由1998年首次提出的經(jīng)典二次打擊假說(shuō)，發(fā)展至當(dāng)前被普遍接受的多重打擊假說(shuō)。且目前認(rèn)為，導(dǎo)致NASH發(fā)生的事件都可作為潛在的治療靶點(diǎn)，如胰島素抵抗、脂**、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙、脂肪組織功能異常、先天免疫，細(xì)胞因子分泌和免疫調(diào)節(jié)的改變，等等。

       FDA拒絕奧貝膽酸NASH適應(yīng)癥上市申請(qǐng)

       奧貝膽酸，其開(kāi)發(fā)公司為Interceptpharma，最早上市時(shí)間為2016年，臨床用于對(duì)UDCA反應(yīng)不足的原發(fā)性膽汁性膽管炎成人患者、或作為單藥療法用于對(duì)UDCA不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎成人患者。

       適應(yīng)癥NASH方面，2015年1月被FDA授予突破性藥物資格，并于2015年9月正式啟動(dòng)III期研究，成為全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的NASH藥物。

       2019年2月，III期試驗(yàn)（REGENERATE）18個(gè)月中期分析結(jié)果公布，數(shù)據(jù)積極（滿足一項(xiàng)主要研究終點(diǎn)即可），具體結(jié)果顯示每日一次25 mg奧貝膽酸達(dá)到纖維化改善的主要終點(diǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，沒(méi)有NASH惡化。但沒(méi)有達(dá)到另一主要研究終點(diǎn)，NASH組織病理學(xué)改善（脂肪蓄積減少）且纖維化程度沒(méi)有惡化的患者比例較安慰劑組均有提高，但是在統(tǒng)計(jì)上沒(méi)有顯著差異。此外，10 mg劑量組在兩指標(biāo)上均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       2020年7月，開(kāi)發(fā)公司Intercept宣布，奧貝膽酸用于治療NASH的上市申請(qǐng)被FDA拒絕。而此次被拒的原因?yàn)椋篎DA認(rèn)為中期組織學(xué)終點(diǎn)數(shù)據(jù)帶來(lái)的獲益仍具有不確定性，并建議開(kāi)發(fā)公司提供正在進(jìn)行的REGENERATE后續(xù)有效性和安全性數(shù)據(jù)，以評(píng)估是否達(dá)到獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

       國(guó)內(nèi)NASH藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)及品種統(tǒng)計(jì)

       國(guó)內(nèi)藥企，針對(duì)于適應(yīng)癥NASH的藥物開(kāi)發(fā)，當(dāng)前已有十余個(gè)品種進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)階段，最高階段為臨床II期，品種數(shù)量相對(duì)不多，分別為來(lái)自眾生藥業(yè)的ZSP-1601、拓臻的TERN-101、君圣泰的HTD1801；針對(duì)NASH已經(jīng)進(jìn)入到臨床I期的品種則相對(duì)較多；下將一一進(jìn)行介紹。

       1、眾生藥業(yè)（ZSP-1601）

       ZSP-1601，是國(guó)內(nèi)第1個(gè)獲得臨床試驗(yàn)批件并具有全新作用機(jī)制用于治療NASH的創(chuàng)新藥物，也是首個(gè)完成健康人藥代及安全性臨床試驗(yàn)的用于治療NASH的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥項(xiàng)目，并且是首個(gè)進(jìn)入評(píng)價(jià)NASH患者早期藥效學(xué)臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥項(xiàng)目。

       該品種的開(kāi)發(fā)公司為廣東眾生藥業(yè)，2016年10月CDE受理其化藥1類IND，2017年9月獲得臨床批件；2018年1月ZSP1601片在成人健康受試者中單次/連續(xù)給藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及食物影響的Ia期臨床研究在中國(guó)完成首例受試者入組；2019年10月公布治療NASH的臨床I/II期實(shí)驗(yàn)。

       2、拓臻生物（TERN-101）

       TERN-101，一種高效非膽汁酸類FXR激動(dòng)劑，目前處于臨床II期，用于治療NASH；2019年4月CDE受理本品IND；2019年7月獲批臨床默示許可，擬用于治療非酒精性脂肪性肝病、原發(fā)性膽汁性膽管炎；2019年11月FDA將TERN-101治療NASH申請(qǐng)列入快速審批名單。

       該品種最初由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，2018年拓臻生物與禮來(lái)簽訂了合作協(xié)議，獲得了TERN-101用于治療NASH的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益；目前，拓臻生物針對(duì)NASH適應(yīng)癥，已有4款品種進(jìn)入開(kāi)發(fā)，該領(lǐng)域?qū)Ｗ⒍确浅８摺?/p>

       3、深圳君圣泰（HTD1801）

       HTD-1801，由深圳君圣泰生物技術(shù)有限公司（海普瑞子公司）研發(fā)，該品種的最高階段處于臨床II期，用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎和NASH。2018年9月HTD-1801獲FDA快速通道審評(píng)資格，用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎；2019年8月HTD1801片的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得CDE承辦，且在2019年10月獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

       4、廣生堂藥業(yè)（GST-HG151）

       GST-HG151，開(kāi)發(fā)公司為廣生堂藥業(yè)，擬用于治療NAFLD和NASH。2019年1月在中國(guó)提交IND申請(qǐng)，且于2019年2月12日獲得受理，并于2019年4月獲得默示許可，擬用于治療伴隨肝纖維化的NASH。

       5、青島黃海（WXFL50010210）

       WXFL50010210，開(kāi)發(fā)公司為青島黃海制藥有限責(zé)任公司，2017年7月CDE受理本品的IND申請(qǐng)，并于同月份要求進(jìn)一步補(bǔ)充資料；2019年3月獲得默示許可，且屬于特殊審批；臨床適應(yīng)癥擬用于治療NAFLD和NASH。

       6、拓臻生物（TERN-201）

       TERN-201，開(kāi)發(fā)公司為拓臻生物，是一種血管粘附蛋白-1抑制劑，擬用于治療非酒精性脂肪肝炎。2019年5月國(guó)家CDE受理本品的IND申請(qǐng)；2019年8月獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

       7、赫普化醫(yī)藥（HPN-01）

       HPN-01，開(kāi)發(fā)公司為上海赫普化醫(yī)藥技術(shù)有限公司，為該公司自主開(kāi)發(fā)的First-In-Class、新靶點(diǎn)及作用機(jī)制的新分子實(shí)體藥物，目前在美國(guó)處于臨床I期，用于治療NASH。研究表明，HPN-01在肝 臟內(nèi)有效抑制調(diào)控脂肪代謝、炎癥及纖維化生成的多條關(guān)鍵分子通路，進(jìn)而顯著緩解和阻斷肝 臟脂肪變及纖維化。針對(duì)NASH及相關(guān)并發(fā)癥的體內(nèi)藥效已在多個(gè)動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，且系統(tǒng)的毒理研究結(jié)果顯示該藥物具有優(yōu)異的安全性。2020年6月10日，該藥的IND申請(qǐng)獲CDE承辦，為化藥一類。

       8、眾生藥業(yè)（ZSP0678）

       ZSP0678，由廣東眾生藥業(yè)研發(fā)，擬用于治療NASH和原發(fā)性膽汁性肝硬化。2019年1月CDE受理廣東眾生藥業(yè)股份有限公司提交的IND申請(qǐng)；2019年3月獲默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療NASH；2020年3月該藥獲得NMPA臨床試驗(yàn)批件用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化。

       9、正大天晴（QA3563）

       TQA3563，開(kāi)發(fā)公司為正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司及其子公司連云港潤(rùn)眾制藥有限公司，2019年3月CDE受理其IND，2019年6月獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可；適應(yīng)癥擬用于NASH的治療。

       10、南京圣和（SH-2442）

       SH-2442，由南京圣和藥業(yè)開(kāi)發(fā)，2019年10月該藥的IND申請(qǐng)獲CDE承辦；2020年1月該藥獲CDE的臨床試驗(yàn)許可；適應(yīng)癥擬用于治療肝纖維化和NASH。

       11、歌禮（ASC-41）

       ASC-41，由歌禮中國(guó)開(kāi)發(fā)，是一種甲狀腺激素β受體激動(dòng)劑；2020年2月該藥IND申請(qǐng)獲得CDE承辦；2020年5月，該藥獲得CDE臨床默示許可，用于治療NASH。

       12、東陽(yáng)光藥（HEC-96719）

       HEC-96719，由廣東東陽(yáng)光藥業(yè)股份有限公司開(kāi)發(fā)，2019年8月CDE受理本品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年10月獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可；適應(yīng)癥用于治療NASH。

       小結(jié)

       綜上，即為國(guó)內(nèi)NASH藥物開(kāi)發(fā)的大體情況。從企業(yè)類型來(lái)看，以新型創(chuàng)新型公司為主，大部分具有較高的創(chuàng)新能力，且都有多個(gè)品種于臨床開(kāi)發(fā)；而從品種特點(diǎn)來(lái)看，靶點(diǎn)及結(jié)構(gòu)公開(kāi)的信息不多，但推測(cè)大都應(yīng)為國(guó)外同適應(yīng)癥同類藥物，如FXR激動(dòng)劑，等。值得一提的是，即使當(dāng)前國(guó)外一些關(guān)注度較高品種頻頻傳來(lái)臨床失敗的消息，國(guó)內(nèi)于該領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)熱情并未因其而降溫，近日仍有品種正在申報(bào)IND。相信在該領(lǐng)域，我國(guó)自主創(chuàng)新型新藥終會(huì)于國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際市場(chǎng)大展拳腳。

       參考文獻(xiàn)：

       1.藥渡數(shù)據(jù)

       2.各大公司官網(wǎng)公布及公開(kāi)年報(bào)信息

       3.InterceptAnnounces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 REGENERATE Study of ObeticholicAcid in Patients with Liver Fibrosis Due to NASH,Globe Newswire, 2019/2/19.

       4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/207999s003lbl.pdf

       5.http://www.globenewswire.com/news-release/2020/06/29/2054576/0/en/Intercept-Receives-Complete-Response-Letter-from-FDA-for-Obeticholic-Acid-for-the-Treatment-of-Fibrosis-Due-to-NASH.html