記者 |謝欣
編輯 |許悅
雖然瑞德西韋與糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)于新冠病毒肺炎的治療已得到肯定，但在大規(guī)模的群體免疫實(shí)現(xiàn)之前，繼續(xù)尋找新的有效藥物，緩解全球公共醫(yī)療負(fù)擔(dān)對(duì)于新冠疫情的控制依然是必不可少的。
全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》在9月24日?qǐng)?bào)道了一個(gè)奧地利維也納45歲婦女的治療案例，這位重癥患者在經(jīng)過“同情用藥”多次注射了一種代號(hào)為APN01的在研藥物后，兩天后病人血漿中不再檢測(cè)到新冠病毒，第9天后病人氣管和鼻咽拭子中的新冠病毒也消失。
APN01是一種重組人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（rhACE2），由奧地利生物科技公司APEIRON開發(fā)，原先用于治療急性肺損傷（ALI），急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和肺動(dòng)脈高壓（PAH）。
此前已有研究表明，SARS病毒和新冠病毒均是通過其表面的S蛋白與宿主呼吸道上皮細(xì)胞的ACE2結(jié)合感染人體，因此，通過阻斷新冠病毒與人體內(nèi)的ACE2結(jié)合來進(jìn)行治療，一直以來也是一種針對(duì)新冠病毒肺炎的藥物研發(fā)思路。除此之外，目前的藥物研發(fā)思路還有阻斷新冠病毒在人體內(nèi)的復(fù)制，如瑞德西韋、緩解新冠肺炎引起的免疫炎癥，如托珠單抗等免疫類藥物等。
《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》刊發(fā)的案例報(bào)道中認(rèn)為，APN01具有兩種作用機(jī)理，理論上在對(duì)于新冠肺炎的治療是有益的。首先APN01涉及結(jié)合新冠病毒S蛋白，從而中和新冠病毒，其次是由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度活化和ACE2濃度升高，減小了對(duì)包括肺，腎和心臟在內(nèi)的多個(gè)器官的損傷。
國(guó)內(nèi)多名專業(yè)人士對(duì)界面新聞?dòng)浾叻治鲋赋觯壳翱磥?，這一案例報(bào)道還只是個(gè)案，其意義有限。一位國(guó)內(nèi)知名免疫學(xué)專家表示，注射ACE2與注射中和抗體實(shí)際上是一樣的治療思路，但因?yàn)樾鹿诓《疽l(fā)的病毒血癥有限，靜脈注射可溶性ACE2對(duì)于新冠病毒對(duì)血液之外的臟器攻擊，如肺部感染的治療效果不能肯定。其對(duì)于合并有嚴(yán)重病毒血癥的重癥患者價(jià)值可能會(huì)更大一些。
賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授張洪濤則對(duì)界面新聞?dòng)浾咧赋?，這一案例總顯示出對(duì)人體內(nèi)ACE2的作用可能比原先想的藥更重要，在補(bǔ)充這類血管緊張素轉(zhuǎn)化產(chǎn)物使用后的細(xì)胞因子監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)值得關(guān)注。但APN01也并不是理想的藥物，由于其半衰期很短，患者需要每天注射2次，并連續(xù)注射7天。而蛋白藥物在技術(shù)改造后的體內(nèi)半衰期可以顯著提高，注射一次后可以管半個(gè)月甚至更久。
《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》的報(bào)道顯示，在首次注射APN01后，患者的血管緊張素II濃度明顯下降，而在這位患者的整個(gè)觀察期內(nèi)，APN01給藥導(dǎo)致ACE2產(chǎn)物血管緊張素1–7和血管緊張素1–9及其主要下游代謝產(chǎn)物血管緊張素1–5大大增加。
而在過往的急性肺損傷案例中，患者的血管緊張素II血漿濃度會(huì)出現(xiàn)升高，ACE2則可以平衡血管緊張素II的作用，從而通過其在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的酶促活性來保護(hù)心臟，腎 臟和肺。
這一案例中，在降低血管緊張素II濃度的同時(shí)，研究人員檢測(cè)到炎性細(xì)胞因子白介素-6和趨化因子IL-8顯著降低，這兩者均在肺損傷和細(xì)胞因子風(fēng)暴中起重要作用，炎癥標(biāo)志物鐵蛋白和炎癥標(biāo)記鐵蛋白顯著降低。炎癥標(biāo)志物腫瘤壞死因子α和肺損傷生物標(biāo)志物血清表面活性劑蛋白D的血清濃度顯示出初始增加，隨后顯著減少，C反應(yīng)蛋白和內(nèi)皮損傷標(biāo)記物血管生成素2的濃度也有類似的升高但延遲的降低（可能是由于細(xì)菌并發(fā)癥）。
此前，APN01已在89例患者中進(jìn)行了測(cè)試，包括在1期研究中的健康志愿者中以及在2期臨床研究中的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者中進(jìn)行了測(cè)試，具有良好的安全性。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和工程類器官中的研究顯示，APN01可以將新冠病毒的載量降低1000-5000倍，直接表明ACE2可以有效地中和新冠病毒。
2010年2月，Apeiron曾以總里程碑2.39億英鎊將APN01的權(quán)益轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克（GSK），產(chǎn)品代號(hào)GSK-2586881，2011年12月GSK啟動(dòng)該藥物急性肺損傷IIa臨床，2017年完成II期臨床。2018年同步開展肺動(dòng)脈高壓臨床，原定于2019年1季度獲得概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。但在2019年下半年，GSK放棄了包括APN01在內(nèi)十余個(gè)呼吸系統(tǒng)藥物。
今年2月底，APEIRON曾宣布啟動(dòng)APN01在中國(guó)的臨床研究。這項(xiàng)由研究者發(fā)起的治療重度新型冠狀病毒肺炎患者的隨機(jī)、對(duì)照、非盲臨床試驗(yàn)計(jì)劃對(duì)28名患者進(jìn)行為期7天的治療，以獲得APN01在對(duì)重度新型冠狀病毒肺炎患者的生物學(xué)、生理學(xué)和臨床結(jié)果以及安全性的影響的初步數(shù)據(jù)。并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，從而進(jìn)一步確定是否有必要在大量患者中進(jìn)行2B期臨床試驗(yàn)。
不過，界面新聞?dòng)浾卟⑽床樵兊缴鲜雠R床試驗(yàn)的后續(xù)情況。
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