和黃醫(yī)藥的索凡替尼或成為全球首款神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的創(chuàng)研藥物

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作者：金淼來源：界面新聞

2020-09-24

和黃醫(yī)藥公布了索凡替尼最新III期研究結(jié)果，與安慰劑組相比，索凡替尼將患者的中位無進(jìn)展生存期提高了3倍，客觀緩解率為19.2%，84%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者實(shí)現(xiàn)減瘤獲益，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降66%。

記者 |金淼

編輯 |許悅

近期結(jié)束的2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的徐建明教授口頭報(bào)告了一項(xiàng)名為 SANET-p III期臨床研究結(jié)果，該研究系評(píng)價(jià)索凡替尼在晚期胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中療效和安全性。

該研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，索凡替尼將患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）提高了3倍（13.9個(gè)月對(duì)4.6個(gè)月），客觀緩解率（ORR）為19.2%，84%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者實(shí)現(xiàn)減瘤獲益，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降66%。

索凡替尼系由和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，是國(guó)內(nèi)乃至全球首個(gè)可以治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤所有來源型的靶向創(chuàng)新藥物。

在此前，一項(xiàng)用于評(píng)估索凡替尼治療非胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤安全性和有效性的III期名為SANET-ep研究亞組分析結(jié)果公布。結(jié)果顯示，與安慰劑組的中位無進(jìn)展生存期（PFS） 3.8個(gè)月相比，索凡替尼治療組患者的中位PFS達(dá)到了9.2個(gè)月，提升了2.4倍，客觀緩解率（ORR）為10.3%，63%的非胰腺NET患者實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小，并在所有亞組中均觀察到了索凡替尼的治療療效。

9月20日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》同日收錄上述兩項(xiàng)研究。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種可以發(fā)生于全身多組織和器官、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，按照原發(fā)部位的不同，可以分為胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和非胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。2018年國(guó)內(nèi)約有67600例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤新診斷病例。按照中國(guó)的發(fā)病率與流行率比例估算，中國(guó)或有高達(dá)30萬名神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者。

在靶向藥問世前，傳統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療以化療為主，治療選擇有限，并且患者預(yù)后較差。舒尼替尼和依維莫司的出現(xiàn)一度對(duì)患者生存期有所改善。但是舒尼替尼僅獲批了胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤適應(yīng)癥，雖然依維莫司適應(yīng)癥較舒尼替尼廣，但仍有30%的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者無法覆蓋。

從分化指數(shù)方面來看，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可分為G1（低級(jí)別）、G2（中級(jí)別）和G3（高級(jí)別），以往的靶向藥對(duì)于西方國(guó)家患者占比更高的G1級(jí)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤療效較好，但是由于診斷困難，國(guó)內(nèi)患者中G2比例更高，此類患者化療療效不好，并且受困于目前靶向藥選擇有限。

“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤進(jìn)展相對(duì)較為緩慢，傳統(tǒng)治療失敗后患者可能還有五到十年的生存時(shí)間，但是面臨著‘無藥可用’的境地。”和黃醫(yī)藥首席科學(xué)官蘇慰國(guó)博士表示。

索凡替尼系首個(gè)且唯一覆蓋所有部位來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤創(chuàng)新藥。其開展的兩項(xiàng)SANET-p和SANET-ep，是全球首個(gè)針對(duì)中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥III期臨床研究，分別納入了胰腺內(nèi)分泌瘤和非胰腺內(nèi)分泌瘤的中國(guó)患者。

兩項(xiàng)研究此前皆因提前達(dá)到主要療效終點(diǎn)，而被推薦提前終止研究。2019年11月和2020年9月，和黃醫(yī)藥分別表示索凡替尼用于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。

由于中國(guó)的三期臨床數(shù)據(jù)可以直接聯(lián)合美國(guó)的臨床二期數(shù)據(jù)申報(bào)美國(guó)新藥上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)上市時(shí)間2021年，或?qū)⒊蔀槿蚴卓钌窠?jīng)內(nèi)分泌瘤的中國(guó)創(chuàng)研藥物。

目前和黃醫(yī)藥已經(jīng)同百濟(jì)神州開發(fā)的替雷利珠單抗、君實(shí)生物的特瑞普利單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗等達(dá)成合作協(xié)議，評(píng)估索凡替尼與PD-1單抗聯(lián)合療法的安全性、耐受性和療效。“這也是我們計(jì)劃進(jìn)一步開發(fā)適應(yīng)癥的部分”。蘇慰國(guó)接受界面新聞采訪時(shí)表示。

除單藥研究外，靶向與免疫聯(lián)合治療也是近年來腫瘤治療領(lǐng)域探索的重點(diǎn)領(lǐng)域，在免疫單藥治療總體臨床應(yīng)答率低的情況下，免疫聯(lián)合治療被寄予厚望，但同時(shí)也出現(xiàn)了賽道中過度擁擠的情況。根據(jù)此前美國(guó)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，截至2017年9月已經(jīng)有250款腫瘤免疫相關(guān)藥物進(jìn)入臨床研究，有超過1100項(xiàng)PD-1/L1的組合療法臨床試驗(yàn)，但同時(shí)也面臨著較高的失敗率。

蘇慰國(guó)表示，和黃醫(yī)藥在項(xiàng)目的選擇、立項(xiàng)及后續(xù)臨床研究中注重基礎(chǔ)研究和科學(xué)依據(jù)，“索凡替尼的特點(diǎn)就是其特異性的作用機(jī)制，除了腫瘤血管生成外還有免疫調(diào)控的作用機(jī)制，所以在選擇適應(yīng)癥探索時(shí)會(huì)關(guān)注與腫瘤和免疫微環(huán)境更相關(guān)的適應(yīng)癥。”

目前，和黃醫(yī)藥官網(wǎng)中介紹的在研項(xiàng)目除索凡替尼外，還包括沃利替尼（savolitinib）、呋喹替尼（fruquintinib）在內(nèi)的多個(gè)靶向小分子藥物。在回答界面新聞?dòng)浾哧P(guān)于在大分子藥物火熱的當(dāng)下，公司差異化管線布局的問題時(shí)，蘇慰國(guó)表示，和黃醫(yī)藥目前雖然公布的大部分都是小分子藥物，但未來也會(huì)有更多的大分子藥物布局到管線內(nèi)。

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