Nat Commun：雙重阻斷CD47和HER2能消除乳腺癌細(xì)胞的放療抗性

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作者：小辛巴來(lái)源：藥渡

2020-09-21

放療（RT）相比于化療具有相對(duì)較小的全身性副作用，且被應(yīng)用于所有亞型乳腺癌（BC）的治療。然而，由于潛在的腫瘤放療抵抗，最終可能會(huì)導(dǎo)致患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

目前，RT與靶向免疫療法（TI）相結(jié)合的治療策略正越來(lái)越多的用于各種癌癥的治療。雖然靶向性免疫治療可以提高腫瘤放療的療效，但放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用仍有待進(jìn)一步研究。在這里，我們講述CD47介導(dǎo)的抗吞噬作用在放射抵抗乳腺癌（BC）細(xì)胞和RT治療的小鼠同基因BC中與HER2同時(shí)上調(diào)。兩種受體的共表達(dá)在預(yù)后不良的復(fù)發(fā)性BC患者中更常見(jiàn)。在表達(dá)HER2的細(xì)胞中，CD47優(yōu)先上調(diào)，阻斷CD47或HER2可降低這兩種受體的克隆原性。CRISPR介導(dǎo)的CD47和HER2雙基因敲除不僅能夠抑制克隆形成，還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的攻擊。兩種受體的雙抗體協(xié)同RT對(duì)同基因小鼠乳腺腫瘤的控制作用。根據(jù)數(shù)據(jù)表明，抗輻射BC的侵襲行為是由CD47介導(dǎo)的抗吞噬作用結(jié)合HER2促進(jìn)增殖引起的。在BC放療中，CD47和HER2的雙重阻斷有助于消除耐藥癌細(xì)胞。

CD4是人類(lèi)骨髓細(xì)胞中表達(dá)的一種特異性抗原，是人骨髓細(xì)胞中的一種特異性抗原。腫瘤細(xì)胞上的CD47可與巨噬細(xì)胞上的配體SIRPα結(jié)合，導(dǎo)致SIRPα胞漿尾端磷酸化，從而啟動(dòng)抑制巨噬細(xì)胞吞噬能力的信號(hào)級(jí)聯(lián)。利用人源化CD47抗體進(jìn)行腫瘤免疫治療的目的是增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除率，在具有可耐受**的人類(lèi)癌癥中顯示出抗腫瘤的功效。然而，除了增強(qiáng)腫瘤的吞噬功能外，阻斷CD47還可以通過(guò)抑制EGFR信號(hào)來(lái)改善dc的抗原呈遞，抑制乳腺癌干細(xì)胞（BCSCs）的侵襲表型。

根據(jù)研究數(shù)據(jù)表示抗輻射BC細(xì)胞中CD47和HER2的協(xié)同轉(zhuǎn)錄調(diào)控。阻斷CD47不僅可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬功能，而且還可以抑制放射抗性BC細(xì)胞中HER2相關(guān)的攻擊性，這一點(diǎn)可以通過(guò)RT和抑制兩種受體協(xié)同抑制的小鼠同基因BC來(lái)重現(xiàn)。這些結(jié)果顯示了一種潛在的促腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制，這是由于CD47增強(qiáng)的免疫避免與HER2促進(jìn)的內(nèi)在細(xì)胞增殖的影響，導(dǎo)致抗性BC細(xì)胞的攻擊行為。在BC放射治療中，雙重阻斷CD47和HER2可以有效消除耐藥性癌細(xì)胞。

該研究發(fā)現(xiàn)，在放療抗性乳腺癌（BC）細(xì)胞中，CD47介導(dǎo)的抗吞噬作用增強(qiáng)，同時(shí)HER2的表達(dá)水平也升高。在預(yù)后較差的復(fù)發(fā)性BC患者中，經(jīng)常能夠檢測(cè)到這兩種受體蛋白的共表達(dá)。在HER2表達(dá)的細(xì)胞中CD47的表達(dá)被優(yōu)先上調(diào)，而阻斷CD47或HER2的表達(dá)可同時(shí)降低這兩種受體蛋白的水平，伴隨著細(xì)胞集落形成能力的減弱和吞噬作用的增強(qiáng)。

同樣的，通過(guò)CRISPR技術(shù)雙敲除CD47和HER2不僅能夠抑制細(xì)胞集落的形成，且能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。進(jìn)一步的研究顯示，在同源小鼠乳腺腫瘤中，這兩種受體蛋白的雙重抗體與RT具有協(xié)同抑癌作用。

綜上研究結(jié)果顯示，具有放療抗性的乳腺癌細(xì)胞的侵襲作用是由CD47介導(dǎo)的抗吞噬作用與HER2介導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用共同引起的。CD47和HER2的雙重阻斷則可以抵消乳腺癌細(xì)胞的放療抗性。

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