“上帝的禮物——SGLT2抑制劑” 還能給人類帶來多少驚喜？

       近年來，全球新藥開發(fā)進(jìn)程提速，無論是數(shù)量還是質(zhì)量，都在努力的滿足著當(dāng)前尚未滿足的臨床需求。

       在慢性代謝性疾病領(lǐng)域，糖尿病一直是困擾人類的重大難題之一，針對于此，全球的新藥開發(fā)尤為火熱，尤其是SGLT2~列凈類藥物，已上市多個品種。而令人更加驚喜的是，列凈類藥物所帶來的其他臨床獲益，仍在層出不窮！

       1、糖尿病流行病學(xué)及藥物開發(fā)概況

       2019年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）報道：全球約4.63億成年人患糖尿病，預(yù)計到2045年糖尿病患者可能達(dá)到7億；其中，糖尿病患者中以2型糖尿病患者為主，占比超過90％。

       當(dāng)前新藥開發(fā)主要集中于SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、AMPK激動劑、GCGr拮抗劑、GK激動劑、GPRII9激動劑、11β-HSD1抑制藥，等等。其中，SGLT2抑制劑一直給藥物開發(fā)者帶來驚喜，且受業(yè)界關(guān)注非常高！

       2、1835年~SGLT2抑制劑的發(fā)現(xiàn)

       1835年，從蘋果樹根中發(fā)現(xiàn)了非選擇性SGLT抑制劑根皮苷，后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了SGLT蛋白在腎小管介導(dǎo)的葡萄糖重吸收的生理特性。

       在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體腎小球每天濾過的葡萄糖約180g，腎小球?yàn)V過的葡萄糖在近曲小管中幾乎被完全重吸收，其中SGLT2參與了腎小球?yàn)V過液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成。

       SGLT2抑制劑通過選擇性抑制SGLT2對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，其作用機(jī)制獨(dú)立于胰島素對血糖的調(diào)控作用，不受人體胰島β細(xì)胞的分泌功能以及機(jī)體胰島素抵抗影響。

       3、已上市的SGLT～2抑制劑類藥物

       截至目前，全球已上市多個SGLT2抑制劑，分別為達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、伊格列凈、艾格列凈、托格列凈、魯 格列凈；國內(nèi)目前已上市多個SGLT2抑制劑，有達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、艾格列凈4種。

       達(dá)格列凈（Dapagliflozin）

       達(dá)格列凈，開發(fā)公司為阿利斯康&百時美施貴寶，該藥可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的輔助藥物，也可單獨(dú)用于對****不耐受的患者。2012年11月獲EMA批準(zhǔn)上市；而美國地區(qū)，該品種經(jīng)歷了拒絕上市、補(bǔ)充數(shù)據(jù)再申請，終于2014年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，為FDA批準(zhǔn)的第2個SGLT-2抑制劑。

       研究指出，無論對于初治還是使用其他口服降糖藥或胰島素未能達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，使用（加用）達(dá)格列凈后，空腹血糖、HbA1C與體質(zhì)量均較基線有顯著下降，且低血糖風(fēng)險未增加。常見不良反應(yīng)有泌尿生殖系統(tǒng)感染、鼻咽炎、多尿、血脂異常、背痛等。PS：SGLT2抑制劑的使用對腎功有一定要求。

       卡格列凈（Canagliflozin）

       卡格列凈，開發(fā)公司為楊森制藥，2013年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，為FDA批準(zhǔn)的首個SGLT-2抑制劑；用于治療成人2型糖尿病，可以單獨(dú)用藥，也可與****、磺酰脲類、吡格列酮以及胰島素等聯(lián)合用藥?？ǜ窳袃舫种芐GLT-2外，對SGLT-1亦有抑制作用，可一定程度降低餐后血糖。降糖作用具有濃度依賴性。研究指出，卡格列凈可通過減少脂肪組織進(jìn)而減重，并可輕度降低患者血壓。不良反應(yīng)最常見為泌尿生殖道感染，還可見多尿、少數(shù)老年患者的體位性低血壓、頭暈等。

       恩格列凈（Empagliflozin）

       恩格列凈，開發(fā)公司為勃林格殷格翰&禮來，2014年EMA及FDA先后批準(zhǔn)恩格列凈上市，無論單藥或與其他降糖藥物聯(lián)用，恩格列凈均可不同程度的降低患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。同樣，恩格列凈亦對患者的體重及血壓有正面作用。相較達(dá)格列凈而言，恩格列凈對腎功能的要求更低。常見不良反應(yīng)有泌尿生殖道感染、多尿、鼻咽炎等。

       伊格列凈（Ipragliflozin）

       伊格列凈L-脯氨酸，由安斯泰來、日本壽制藥公司及默沙東聯(lián)合開發(fā)，2014年1月獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA)批準(zhǔn)上市，由上述三家公司在日本上市銷售；臨床用于II型/I型糖尿病的治療。

       艾格列凈（Ertugliflozin）

       艾格列凈，開發(fā)公司為勃林格殷格翰&禮來，用于治療2型糖尿病，是強(qiáng)效、選擇性SGLT-2抑制劑。2014年3月EMA批準(zhǔn)該藥上市，可單獨(dú)給藥也可以與其他降糖藥物合并使用。艾格列凈在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了良好的療效和安全性，已公布的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑對照組相比，無論是和****聯(lián)用，還是和Januvia（sitagliptin）聯(lián)用，ertugliflozin都能顯著降低患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

       托格列凈(Tofogliflozin)

       托格列凈，開發(fā)公司為中外制藥，用于2型糖尿病的治療，2014年5月在日本獲得批準(zhǔn)上市，這種新型SGLT2抑制劑的優(yōu)勢在于藥物的選擇性更高，可單獨(dú)用于治療2型糖尿病或與其他抗糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用。

       魯 格列凈（Luseogliflozin）

       魯 格列凈，開發(fā)公司為諾華，2014年5月在日本批準(zhǔn)上市。臨床結(jié)果顯示，在降糖療效方面魯 格列凈組2型糖尿病患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、體重控制優(yōu)于安慰劑(P<0.05)；在安全性方面，魯 格列凈組低血糖、腎 臟不良事件、容量耗損發(fā)生率與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可能增加尿頻風(fēng)險。

       4、SGLT2抑制劑的其他效果

       雖然SGLT2抑制劑的降糖效果顯著，但所帶來的更多希望，是源于這類藥物其他臨床方面的獲益，關(guān)注度最大的為“心衰”、“減重”、“腎衰”。

       心衰~多年已無新藥上市！為什么會對心衰關(guān)注度很大呢？還記得羅格列酮這個品種嗎？由于該降糖藥可增加心衰或心血管死亡風(fēng)險而在美國市場退市，F(xiàn)DA也開啟了強(qiáng)制新型降糖藥物進(jìn)行心血管研究~即CVOTs。而SGLT2抑制劑在心血管獲益方面獲得了非常好的臨床表現(xiàn)，如達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈，對于心衰適應(yīng)癥的臨床研究均處于臨床III期；近期發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的文章報道：恩格列凈可將心血管死亡事件或因心衰而住院的相對風(fēng)險顯著降低25%。而反觀心衰適應(yīng)癥，已多年未有新藥上市！

       減重~同樣需要新藥上市！自2012年第一個SGLT2抑制劑~達(dá)格列凈上市以來，這類藥物減重效果的薈萃分析即相繼發(fā)表：如卡格列凈（300mg規(guī)格）26周臨床試驗(yàn)可減重近2.5公斤，52周則更加明顯。不過，對于穩(wěn)定減重的治療效果還需進(jìn)一步評價，是否呈劑量依賴同樣尚未有明確結(jié)果。

       腎 臟保護(hù)。通過大量的臨床隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑表現(xiàn)出了明顯的腎 臟保護(hù)作用；并通過多種途徑發(fā)揮腎 臟長期的保護(hù)，目前廣泛被認(rèn)可的作用機(jī)制和假說包括：通過降糖作用保護(hù)腎 臟、改善血液動力學(xué)、降血壓、降尿酸、改善腎 臟缺氧、改善血脂異常、抑制腎 臟中鈉氫交換蛋白，等等。

       5、國內(nèi)SGLT2抑制劑的新藥開發(fā)統(tǒng)計

       國內(nèi)對于SGLT2抑制劑的開發(fā)，也有多個品種進(jìn)入臨床，且最高階段已有III期品種江蘇恒瑞的恒格列凈、山東軒竹醫(yī)藥的加格列凈、廣東東陽光的榮格列凈。

       前不久，恒瑞公示了恒格列凈第20個臨床試驗(yàn)方案，已有3個不同的用藥方案進(jìn)入臨床；山東軒竹醫(yī)藥開發(fā)的加格列凈，是繼依格列?。―PP-4抑制劑）之后四環(huán)/軒竹醫(yī)藥開發(fā)的第2個降糖藥物；而東陽光的榮格列凈，也于前不久公示了其IIIa期臨床試驗(yàn)，旨在評價榮格列凈在單純飲食和運(yùn)動治療且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療效。

       除上述III期品種，國內(nèi)藥企開發(fā)的SGLT2抑制劑還有處于臨床II期的泰格列凈、I期的萬格列凈，等等。

       參考文獻(xiàn)

       1. Madaan, Tushar,Akhtar, Mohd., Najmi, Abul Kalam, Sodium glucose CoTransporter 2 (SGLT2)inhibitors: Current status and future perspective, (2016), doi:10.1016/j.ejps.2016.08.025

       2. A new class ofdrugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity.Journal of Cardiology 71 (2018) 471–476.doi.org/10.1016/j.jjcc.2017.12.004

       3. Synthetic strategyand SAR studies of C-glucoside heteroaryls as SGLT2 inhibitor: A review,European Journal of Medicinal Chemistry (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.

       4. Mechanisms ofCardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004.

       5. https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html

       6. 圖中結(jié)構(gòu)式源于：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773

       7. 《新英格蘭雜志》

       8. CNKI