9月8日，默沙東在歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）2020國際虛擬大會(huì)上宣布，口服選擇性P2X3受體拮抗劑gefapixant（MK-7264）用于治療難治性或不明原因慢性咳嗽成人患者的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)（COUGH-1和COUGH-2）的結(jié)果：每日兩次口服45 mg gefapixant的患者24小時(shí)咳嗽頻率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。
COUGH-1研究顯示，在治療在12周時(shí)，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時(shí)咳嗽頻率減少18.45%（95%CI [-32.92，-0.86；p=0.041]）。而COUGH-2研究顯示，在治療在24周時(shí)，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時(shí)咳嗽頻率減少14.64%（95%CI [-26.07，-1.43；p=0.031]）。但在兩項(xiàng)研究中，每日兩次口服15mg gefapixant治療組均未達(dá)到主要療效終點(diǎn)，COUGH-1中其表現(xiàn)比安慰劑還差。（見下表）
COUGH-1和COUGH-2是兩項(xiàng)國際性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究，旨在評估gefapixant降低成人頑固性或原因不明慢性咳嗽患者咳嗽頻率的有效性和安全性。同時(shí)，這是首次對難治性慢性咳嗽患者進(jìn)行的3期試驗(yàn)。默沙東表示，據(jù)估計(jì)全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽，其中一部分為難治或無法解釋的慢性咳嗽，難治性慢性咳嗽患者盡管接受了適當(dāng)?shù)闹委?，但癥狀仍然持續(xù)存在。這些患者要么對基礎(chǔ)疾病（如哮喘或胃食管反流）的治療方案沒有反應(yīng)，即所謂的難治性慢性咳嗽（RCC）；要么經(jīng)過徹底的評估仍沒有可識別的潛在癥狀，被稱為不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前還沒有獲得批準(zhǔn)的RCC或UCC治療方法。
這兩項(xiàng)研究共入組2044例受試者[COUGH-1（n=730）和COUGH-2（n=1314）]，其中75%為女性，平均年齡58歲，平均咳嗽持續(xù)時(shí)間11年?；颊弑浑S機(jī)分為三組：一日兩次45 mg gefapixant、一日兩次15 mg gefapixant治療或安慰劑。主要終點(diǎn)分別為第12周和第24周的24小時(shí)咳嗽頻率，使用24小時(shí)動(dòng)態(tài)數(shù)字音頻記錄設(shè)備對每小時(shí)咳嗽次數(shù)進(jìn)行測量。次要終點(diǎn)包括每小時(shí)清醒咳嗽次數(shù)和萊斯特咳嗽問卷（LCQ）總分比基線增加1.3分以上的受試者百分比。COUGH-1研究為12周的治療期和40周的延長期，而COUGH-2為24周的治療期和28周的延長期。主要安全性結(jié)果包括在治療和隨訪期間發(fā)生一次以上不良事件（AE）的患者百分比，以及因不良事件而中止治療的患者百分比。
數(shù)據(jù)顯示，在兩項(xiàng)研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療可顯著降低難治性或原因不明的慢性咳嗽患者的24小時(shí)客觀咳嗽頻率。平均而言，與基線相比，在COUGH-1研究中每日兩次接受45 mg gefapixant患者的咳嗽頻率減少了62%，而在COUGH-2研究中，患者咳嗽頻率減少了63%。
次要終點(diǎn)方面，在COUGH-2研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療患者的清醒咳嗽頻率達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對減少15.79%，95%CI[-27.27，-2.50；p=0.022]）；且與安慰劑組相比，在咳嗽相關(guān)的生活質(zhì)量方面有顯著改善，比值比（OR）為1.41（p=0.042）。在COUGH-1研究中有顯著性趨勢（相對減少17.68%，95%CI[-32.57，0.50）；p=0.056]）。在45mg gefapixant治療組，通過LCQ測量，77.1%的患者在與咳嗽相關(guān)的生活質(zhì)量方面有了臨床上重要的改善。
此外，gefapixant的安全性和耐受性與先前的研究報(bào)告一致。45mg劑量組分別有58.0%和68.6%發(fā)生與味覺有關(guān)的AEs。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，很少有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但有跡象表明，味覺影響對某些患者來說是無法忍受的。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，45mg劑量組因AEs導(dǎo)致的退出率分別為15%和20%，而安慰劑組分別為3%和5%。
Gefapixant是一種研究性的口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，用于治療頑固性或原因不明的慢性咳嗽。P2X3受體是氣道內(nèi)膜中感覺神經(jīng)纖維（主要是C纖維）上的受體類型之一?；瘜W(xué)刺激過程包括氣道炎癥、機(jī)械應(yīng)力/損傷，可以使其從氣道內(nèi)膜細(xì)胞釋放。細(xì)胞外三磷酸腺苷（ATP）與氣道C纖維上P2X3受體的結(jié)合也會(huì)被感知為潛在損傷的信號，產(chǎn)生動(dòng)作電位，從而引發(fā)咳嗽。阻斷細(xì)胞外ATP與P2X3受體的結(jié)合被認(rèn)為可以減少感覺C纖維的激活及咳嗽。此外，由于P2X3和P2X2/3受體還存在于味蕾上，因此導(dǎo)致AEs主要與味覺有關(guān)，但有證據(jù)表明分子的選擇性可能影響問題的程度。
今年夏天，Bellus報(bào)告其P2X3拮抗劑BLU-5937的2期臨床試驗(yàn)沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。但這款在研性藥物的分子優(yōu)勢之一是其耐受性益處。研究中，僅有不足10%的患者出現(xiàn)味覺障礙，沒有人因?yàn)檫@種影響而退出。而味覺障礙在現(xiàn)有的其他P2X3拮抗劑臨床試驗(yàn)中顯得更為普遍。除了默沙東gefapixant之外，拜耳BAY 1902607的一項(xiàng)小型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，61%的患者在治療后出現(xiàn)了與味覺有關(guān)的不良反應(yīng)。如果市場競爭加劇，這些可承受性問題可能會(huì)成為一個(gè)重要因素。但無論如何，默沙東在拜耳、Bellus和Shionogi等P2X3拮抗劑開發(fā)競爭中搶先一步證實(shí)了其療效，向成功邁出了第一步。
參考來源：
1.Merck posts mixed phase 3 data on chronic cough drug gefapixant
2.Merck’s Gefapixant (45 mg Twice Daily) Significantly Decreased Cough Frequency Compared to Placebo at Week 12 and 24 in Patients with Refractory or Unexplained Chronic Cough
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