武田Soticlestat治療2種兒童難治性癲癇臨床試驗成功

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作者：柯柯來源：新浪醫(yī)藥新聞

2020-08-26

8月25日，武田和Ovid Therapeutics宣布soticlestat用于治療Dravet綜合征（DS）和Lennox-Gastaut綜合征（LGS）兒童患者的2期臨床研究ELEKTRA達(dá)到了主要終點，且具有較高的統(tǒng)計學(xué)意義。

ELEKTRA是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照2期臨床研究，旨在評估soticlestat對2-17歲的兒童高難治性癲癇發(fā)作伴DS（抽搐性發(fā)作）或LGS（跌倒發(fā)作）的治療效果。該研究包括4-6周的篩選期以確定基線癲癇發(fā)作頻率，然后是20周的雙盲治療期，包括8周的劑量優(yōu)化期和12周的維持期。在8周的劑量優(yōu)化期內(nèi)，患者從口服soticlestat 100mg每日兩次（BID）、200mg BID到300mg BID（<60 kg患者的mg/kg劑量）進行滴定。共有141例患者被納入該研究，126例完成研究。對139例患者進行了改良意向治療（mITT）分析以評估療效終點，研究中的患者被允許服用1-4種聯(lián)合抗癲癇藥物（AED），大多數(shù)患者同時服用至少3種AED，最常見的是丙戊酸鈉、氯巴扎姆、左旋乙拉西坦和托吡酯。

基于療效分析集合中120例癲癇患者的數(shù)據(jù)顯示，在12周的soticlestat治療維持期內(nèi)，與服用安慰劑的患者相比，抽搐發(fā)作（DS中）和跌倒發(fā)作（LGS中）頻率的中位數(shù)降低了27.8%，而安慰劑組患者抽搐發(fā)作和跌倒發(fā)作頻率的中位數(shù)則增加了3.1%（安慰劑組數(shù)據(jù)調(diào)整后的中位數(shù)平均降低了30.5%；p=0.0007）。此外，在該研究的整個20周（滴定加維持）治療期間，使用soticlestat治療患者的抽搐發(fā)作和跌倒發(fā)作頻率的中位數(shù)降低了29.8%，而安慰劑組的中位發(fā)作頻率變化為0.0%（安慰劑調(diào)整后降低了25.1%；p=0.0024）。

在DS隊列研究中（n=51），整個研究治療期間，使用soticlestat治療的患者抽搐發(fā)作頻率中位數(shù)降低了33.8%，而安慰劑組的中位數(shù)增加了7.0%（安慰劑調(diào)整后降低了46.0%；p=0.0007）?；谶@些數(shù)據(jù)，兩家公司計劃與藥物監(jiān)管機構(gòu)會面，討論啟動soticlestat在DS患者中3期臨床研究的注冊計劃。

在LGS隊列研究中（n=88），整個研究治療期間，接受soticlestat治療患者跌倒發(fā)作頻率中位數(shù)降低了20.6%，而安慰劑組降低了6.0%（安慰劑調(diào)整后降低了14.8%；p=0.1279）。該隊列目前正在進行更多分析，以便更好地了解在這種高度異質(zhì)性的患者群體中開發(fā)soticlestat的下一步目標(biāo)。

此外，soticlestat在ELEKTRA研究中證明總體上耐受性良好，其安全性與之前的研究一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。最常見的因治療引起的不良事件是嗜睡和便秘。Soticlestat和安慰劑組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似（15.5% vs 18.6%），沒有死亡報告。但所有完成ELEKTRA研究的患者都繼續(xù)進行一項開放標(biāo)簽的延伸研究，將在四年內(nèi)觀察soticlestat的安全性和耐受性，還將評估該藥物對癲癇發(fā)作頻率的長期影響。

DS和LGS是發(fā)育性和癲癇性腦?。―EEs）的類型，是一組罕見的癲癇綜合征，通常在嬰兒期或兒童早期變得明顯，并且對許多抗血小板藥物高度不敏感。DS最常見的是由SCN1A基因突變引起的，其特點是長時間局灶性癲癇發(fā)作，并可演變?yōu)榀d攣性強直陣攣性發(fā)作，發(fā)育障礙的兒童癲癇發(fā)作增加。其他常見癥狀包括食欲改變、平衡困難和走路時彎腰走路。LGS是一種異質(zhì)性疾病，以幾種不同類型的癲癇為特征，最常見的是肌肉無張力（跌倒）、強直性和非典型失神發(fā)作?；加性摬〉膬和€可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、發(fā)育里程碑延遲和行為問題。LGS可由多種潛在條件引起，但在某些情況下無法確定病因。

Soticlestat是一種高效、高選擇性的膽固醇24羥化酶（CH24H）一級抑制劑，具有降低癲癇易感性和改善癲癇控制的潛力。最近的文獻表明，CH24H通過調(diào)節(jié)NMDA通道參與谷氨酸途徑的過度激活，CH24H的表達(dá)增加可以破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的再攝取，從而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生和神經(jīng)**。Soticlestat對CH24H的抑制降低了24HC的神經(jīng)元水平，可能改善NMDA通道的興奮/抑制平衡。

Ovid和武田正在研究soticlestat用于治療罕見的高度難治性的DEEs，包括DS和LGS在內(nèi)。另兩種高度難治性的DEEs——CDKL5缺乏癥和Dup15q綜合征患者的開放標(biāo)簽2期臨床研究ARCADE的數(shù)據(jù)或?qū)⒂诒炯径韧硇r候公布。兩家公司將按各自50%的比例分?jǐn)俿oticlestat的開發(fā)和商業(yè)化成本及利潤。據(jù)悉，今年已有兩種治療DS的藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)，包括GW Pharma基于大麻的提取物Epidiolex（大麻二酚），以及Zogenix公司Fintepla（**口服液）。

參考來源：Phase 2 ELEKTRA Study of Soticlestat (TAK-935/OV935) Meets Primary Endpoint Reducing Seizure Frequency in Children with Dravet Syndrome or Lennox-Gastaut Syndrome

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