藥由心聲 | 東陽光藥業(yè)譚國英：藥品注冊(cè)就是與時(shí)間賽跑

       成為卓越的藥品國際注冊(cè)人，是一場沒有終點(diǎn)的修行。在近3個(gè)小時(shí)的交流中，譚國英所有表述都建立在這個(gè)底層邏輯上。

       受發(fā)展歷史影響，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)制劑產(chǎn)品長期以解決內(nèi)需為主，國際化探索開始較晚。近年來，隨著中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力的增強(qiáng)，制劑國際化步伐開始加速。在此過程中，涌現(xiàn)出一批走在前面的企業(yè)。時(shí)勢造英雄，一批優(yōu)秀藥品國際注冊(cè)人也因此誕生。

       2008年，譚國英中國藥科大學(xué)碩士畢業(yè)后，加入東陽光藥業(yè)，從國際注冊(cè)專員做起。此后，每3年左右上一個(gè)臺(tái)階。2018年，她已經(jīng)成為東陽光藥業(yè)國際注冊(cè)部部長兼注冊(cè)總監(jiān)。

       其實(shí)，譚國英，包括與她差不多同期進(jìn)入醫(yī)藥行業(yè)，從事藥品國際注冊(cè)的人，是幸運(yùn)的。10多年來，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)環(huán)境發(fā)生了巨大變化，制劑國際化步伐加快，中國監(jiān)管體系與理念逐步與國際接軌，研發(fā)創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境正在完善，這些外部因素都為藥品國際注冊(cè)人不斷完善知識(shí)體系、積累經(jīng)驗(yàn)，提供了豐富的實(shí)踐機(jī)會(huì)。

       3年可能剛剛?cè)腴T

       做藥品國際注冊(cè)工作，充分驗(yàn)證了“真正的知識(shí)就在經(jīng)驗(yàn)中”這句西方諺語。

       12年的從業(yè)經(jīng)歷，譚國英總結(jié)了身邊優(yōu)秀藥品注冊(cè)人具有的共性職業(yè)特征：細(xì)心、認(rèn)真的工作態(tài)度，將繁雜的資料條分縷析結(jié)構(gòu)化整理后，呈現(xiàn)給監(jiān)管部門，為藥品成功注冊(cè)上市保駕護(hù)航；嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嫹治瞿芰Y(jié)合積累的經(jīng)驗(yàn)，將藥品注冊(cè)中已經(jīng)遇到和可能遇到的問題抽絲剝繭尋找到符合監(jiān)管要求的解決方案；積極有效的溝通協(xié)調(diào)能力，作為連接公司與監(jiān)管部門的樞紐，規(guī)劃適宜的溝通方式與時(shí)間選擇，確保內(nèi)外信息準(zhǔn)確無冗余的傳遞。很明顯，這些能力的培養(yǎng)，需要時(shí)間和實(shí)踐的雙重積累，“3年可能剛剛?cè)腴T，基本摸清道路。”

       之所以需要用這么長時(shí)間，是因?yàn)樗幤纷?cè)所涉及到的知識(shí)體系全面而復(fù)雜。熟悉國內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)對(duì)藥品申報(bào)的資料內(nèi)容及格式要求是基礎(chǔ)，同時(shí)要知曉研發(fā)環(huán)節(jié)中涉及的藥學(xué)研究、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)，要了解生產(chǎn)環(huán)節(jié)中質(zhì)量管理與控制的方法、流程，還要結(jié)合市場銷售環(huán)節(jié)中的商業(yè)邏輯。當(dāng)然，非常嫻熟的英語閱讀及表述能力也是必不可少的。

       這也是為什么譚國英覺得，要想成為一名專業(yè)的國際藥品注冊(cè)人，一定要耐得住寂寞。不積跬步無以至千里，不積小流無以成江海。在外界看來，藥品國際注冊(cè)的新手，在相當(dāng)一部分時(shí)間的工作就是翻譯、打印、復(fù)印、蓋章、掃描，但是經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)事實(shí)上就是在這些繁瑣、平凡的工作中積累完成的。一位“一年級(jí)”國際藥品注冊(cè)新手曾經(jīng)告訴記者，“工作看似瑣碎，但是邊工作，邊思考，慢慢就會(huì)整理出思路，哪些資料需要遞交哪些不需要了然于胸。”

       通過3年左右的基本知識(shí)框架的搭建和經(jīng)驗(yàn)積累，依譚國英的經(jīng)驗(yàn)，將進(jìn)入到一個(gè)新的學(xué)習(xí)時(shí)期，她稱為“提升期”。在這個(gè)時(shí)期，合格的表現(xiàn)是成為公司內(nèi)部與海外監(jiān)管部門溝通的“橋梁”。將之前在具體項(xiàng)目中積累的經(jīng)驗(yàn)知識(shí)，結(jié)合海外監(jiān)管部門的法規(guī)要求，融會(huì)貫通后，與涉及到藥品申報(bào)材料中需必備的各個(gè)環(huán)節(jié)的各項(xiàng)工作執(zhí)行人充分溝通，規(guī)劃布局，按照法規(guī)要求準(zhǔn)備相應(yīng)資料內(nèi)容，完成藥品的注冊(cè)申報(bào)。

       也就是在這個(gè)階段，她獲得越來越多因問題解決而帶來的成就感，“如果你能解決一個(gè)項(xiàng)目的問題，或者跟別人討論能夠幫助這個(gè)項(xiàng)目推動(dòng)的更快，提出一些很好的策略來加速產(chǎn)品上市、獲批，是很有成就感的。這個(gè)時(shí)候，你會(huì)覺得這份工作越來越有意思。”

       知悉自己服務(wù)的產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，是藥品注冊(cè)人的高光時(shí)刻，也是藥品注冊(cè)人最開心的時(shí)候。譚國英也是如此，“每當(dāng)有產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤簧先ブ?，就?huì)特別關(guān)注獲批信息。由于我們跟美國是12個(gè)小時(shí)時(shí)差，郵件經(jīng)常是半夜發(fā)過來的。有時(shí)候醒了，看到有回復(fù)，發(fā)現(xiàn)是好消息，就會(huì)高興地睡不著。”

       分秒必爭

       從某種意義上說，藥品注冊(cè)與編劇類似，只是藥品注冊(cè)人的工作不是寫出讓觀眾認(rèn)可的劇本，而是要通過自身積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，有預(yù)判性地，根據(jù)監(jiān)管法規(guī)要求，把研發(fā)、生產(chǎn)等各個(gè)環(huán)節(jié)每個(gè)流程中發(fā)生的事情，撰寫、整理成符合規(guī)范的申報(bào)資料，遞交給監(jiān)管部門，并獲得認(rèn)可。在這里，觀眾是嚴(yán)格且挑剔的審批員，劇本自然就是藥的故事。“這是藥品注冊(cè)人持續(xù)不斷去提升能力的方向。藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售是一個(gè)持續(xù)前進(jìn)過程，法規(guī)注冊(cè)部門的職責(zé)就是從項(xiàng)目的立項(xiàng)研發(fā)開始，一直到上市，不斷為藥品進(jìn)行保駕護(hù)航，讓它按照正確的方式、軌跡往前走。在符合法規(guī)的前提下，怎么樣采取靈活的策略、途徑，讓產(chǎn)品早一點(diǎn)上市。”

       “早一點(diǎn)”不止意味著患者能夠早一天用上治病救人的藥品，滿足臨床未被滿足的需求。從企業(yè)經(jīng)營層面來說，“早一點(diǎn)”還能夠?yàn)楣?ldquo;早”帶來商業(yè)價(jià)值，有時(shí)候“早”還體現(xiàn)著某種“特權(quán)”，比如首仿藥的180天獨(dú)占權(quán)，就是按照獲批時(shí)間的早晚來區(qū)分，且用分秒必爭來形容毫不夸張。

       2018年年底行業(yè)其他公司就曾經(jīng)發(fā)生過一次因42分鐘的落后，而被美國FDA取消首仿藥專營權(quán)的案例。2018年8月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Apotex公司的氯化鉀口服液，并在批準(zhǔn)函中表明，該產(chǎn)品獲得180 天專營權(quán)，也就意味著在此后的180天內(nèi)，F(xiàn)DA不能再批準(zhǔn)相同的產(chǎn)品上市。但是在之后的8 月 29 日的下午 3:44（記住這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，非常重要），F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了另一家公司 Novel 的同等仿制產(chǎn)品。為此，Apotex公司要求FDA撤回對(duì)后者的批準(zhǔn)，遭到拒絕。原因是按照美國仿制藥審評(píng)的要求，對(duì)180專營權(quán)的認(rèn)定條件之一是該產(chǎn)品開始商業(yè)銷售開始計(jì)算，而Apotex公司的商業(yè)銷售通知是在8 月 29 日下午的 4:26發(fā)出，比批準(zhǔn)Novel產(chǎn)品的時(shí)間，晚了42分鐘。

       當(dāng)然，這是一個(gè)較為極端的案例，但卻真實(shí)地反映了在注冊(cè)申請(qǐng)中，熟悉監(jiān)管法規(guī)要求并將之實(shí)際運(yùn)用到具體工作中的價(jià)值和重要性。

       類似的經(jīng)歷，譚國英也有過。2013年，剛擔(dān)任國際法規(guī)部副部長這年。她回憶，隨著2012年美國《仿制藥使用者付費(fèi)法案》簽署生效后，在美國申請(qǐng)仿制藥上市，首先是要付費(fèi)，當(dāng)時(shí)每個(gè)產(chǎn)品申請(qǐng)費(fèi)用為5萬多美元，此外，F(xiàn)DA對(duì)申報(bào)材料中增加了一項(xiàng)內(nèi)容：由此前只要求一批注冊(cè)批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，更新為要求提供3批注冊(cè)批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。若是不符合FDA這一的申請(qǐng)要求，將會(huì)被拒收，那么申報(bào)方將會(huì)損失25%的申請(qǐng)費(fèi)。除此，需重新生產(chǎn)做穩(wěn)定性進(jìn)行補(bǔ)交，損失的將是寶貴的時(shí)間，而時(shí)間延遲對(duì)于所有產(chǎn)品而言，也意味著公司收益的損失。

       最具挑戰(zhàn)性的是這一新的要求，對(duì)于有多個(gè)劑量和包裝規(guī)格的產(chǎn)品申報(bào)而言，不止工作量巨大，而且也有可能會(huì)因?yàn)橥瓿蛇@些樣品，錯(cuò)過最佳的申報(bào)時(shí)間。而括弧法的簡略生產(chǎn)方式是否符合法規(guī)要求，這就是擺在她面前的難題。公司有幾個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)按照之前簡略生產(chǎn)的規(guī)則準(zhǔn)備申報(bào)材料，在FDA沒有出臺(tái)相關(guān)細(xì)則指南的情況下，需要公司迅速找到解決方案應(yīng)對(duì)。

       怎么辦？如何做？譚國英一方面結(jié)合多年來注冊(cè)申報(bào)工作對(duì)監(jiān)管理念本質(zhì)的理解，一方面與海外熟悉此領(lǐng)域的專家進(jìn)行咨詢、交流。最終確認(rèn)了括弧法簡略生產(chǎn)的前提和要求，并和技術(shù)部門、工廠確定最終符合法規(guī)的生產(chǎn)方式。隨著后續(xù)法規(guī)細(xì)節(jié)的出臺(tái)，事實(shí)證明她和團(tuán)隊(duì)的判斷是正確的，公司產(chǎn)品順利完成了上市申請(qǐng)。

       事后，譚國英總結(jié)，能夠順利解決這項(xiàng)難題的原因在于，對(duì)法規(guī)背后監(jiān)管理念及本質(zhì)的理解。“做法規(guī)并不是照搬、照套法規(guī)原文，因?yàn)闆]有一個(gè)法規(guī)寫的很細(xì)、具體，在不同的情況下，這時(shí)候需要根據(jù)具體產(chǎn)品、具體問題，給予特定的解決方式。而在這個(gè)過程中，你的知識(shí)體系慢慢又會(huì)進(jìn)一步豐富。”安全、有效、質(zhì)量可控是藥品監(jiān)管最核心的三個(gè)關(guān)鍵詞，而FDA之所以希望申報(bào)時(shí)提供三批樣本，這一規(guī)則背后的原因是產(chǎn)品工藝的重現(xiàn)性和批間質(zhì)量均一性。

       盡管譚國英已經(jīng)在國際藥品注冊(cè)崗位工作12年，靠著自己的努力和日常工作中的磨練，積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，但她覺得自己還不能說對(duì)所有問題都駕輕就熟，“做藥品注冊(cè)要持續(xù)不斷地學(xué)習(xí)，一方面，法規(guī)不斷地修訂完善，需要密切關(guān)注，跟蹤學(xué)習(xí)，另外，即使是成熟的品種，也會(huì)遇到問題，千奇百怪的問題都可能出現(xiàn)，解決方案不同，可能結(jié)果就會(huì)不同。”但也許這就是藥品注冊(cè)工作的魅力所在，“怎樣利用技術(shù)和法規(guī)的知識(shí)來策略性解決問題，加快產(chǎn)品的推進(jìn)，對(duì)產(chǎn)業(yè)化做一些切實(shí)的貢獻(xiàn)，這個(gè)是這份職業(yè)最大的收獲。”

       百尺竿頭，更進(jìn)一步。在這場沒有終點(diǎn)的修行中，譚國英覺得自己還需要在實(shí)踐中持續(xù)不斷積累更多的經(jīng)驗(yàn)。“我們接觸到的資深藥品注冊(cè)專家，一般都是有20多年的經(jīng)驗(yàn)積累”，這是她對(duì)自己的要求，是給所有有志從事藥品注冊(cè)的新入行者提出的寶貴建議，同時(shí)也是成為一個(gè)卓越藥品注冊(cè)人的必由之路。