全球首個(gè)BCMA療法上市，國(guó)內(nèi)南京傳奇、信達(dá)均布局

       1、多發(fā)性骨髓瘤患者再添新藥

       8月6號(hào)，葛蘭素史克（GSK）宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）作為單藥療法，用于既往接受過(guò)至少4種療法（包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

       Belantamabmafodotin是一種靶向于B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的經(jīng)修飾的人源化IgG1單克隆抗體與MMAF偶聯(lián)藥物，人源化IgG1的Fc片段經(jīng)過(guò)無(wú)巖藻糖基化，GSK認(rèn)為，經(jīng)修飾的Fc片段改善了其與Fc-受體結(jié)合，從而增強(qiáng)了其特異性和效力,單抗使用BioWa許可的POTELLIGENT®技術(shù)生產(chǎn)；MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過(guò)阻斷微管聚合抑制細(xì)胞分裂，可使腫瘤細(xì)胞停止于G/M期并誘導(dǎo)caspase-3依賴的細(xì)胞凋亡。Belantamab mafodotin通過(guò)一種非裂解鏈接子使IgG1與MMAF偶聯(lián)而成。Belantamab mafodotin通過(guò)抗BCMA單抗靶向結(jié)合MM細(xì)胞表面的BCMA，之后迅速被MM細(xì)胞內(nèi)化，在溶酶體中降解并在MM細(xì)胞內(nèi)釋放出非滲透性的MMAF發(fā)揮作用。此外，該藥還能誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用），同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)ADCP（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用）。

       此次Blenrep的加速獲批，是基于DREAMM-2研究的6個(gè)月初步結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，研究納入了97名接受了標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，Blenrep的總緩解率（ORR）為31%（97.5% CI；21-43）；隨訪6個(gè)月時(shí)尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），73%的緩解患者的DoR>6個(gè)月。

       GSK首席科學(xué)官兼研發(fā)負(fù)責(zé)人Hal Barron博士說(shuō)：“多發(fā)性骨髓瘤作為美國(guó)第二大常見(jiàn)的血液癌癥，是一種無(wú)法治愈的疾病。Blenrep是首個(gè)獲批的抗BCMA療法，具有改變目前復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤患者治療選擇有限狀況的潛力。”

       2、尚無(wú)治愈方法，急需新療法滿足臨床需求

       根據(jù)公開(kāi)信息，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于血液中的漿細(xì)胞克隆性增生，導(dǎo)致體內(nèi)多器官損害，患者最終出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全、高鈣血癥以及易感染等。MM好發(fā)于中老年人，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，占所有惡性腫瘤的1%，是繼淋巴瘤之后第二大多發(fā)的血液系統(tǒng)腫瘤（發(fā)病率高于白血病）。

       據(jù)估算，我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率低于歐美國(guó)家，年發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，2016年我國(guó)新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤16500例，死亡患者10300例。我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤疾病負(fù)擔(dān)因年齡、性別而異，其中高齡為其重要危險(xiǎn)因素，而男性的發(fā)病率和死亡率亦明顯高于女性。在美國(guó)，每年的發(fā)病率為4.3/10萬(wàn)，預(yù)計(jì)美國(guó)2020年的MM確診人數(shù)將達(dá)32000例，死亡人數(shù)預(yù)估為13000例。MM目前尚無(wú)治愈手段，急需更多療法來(lái)滿足尚未滿足的臨床需求。

       2020年5月15日，2020 版《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》新聞發(fā)布會(huì)在線成功舉行。MM 診治指南每 2-3 年修訂一次，修訂時(shí)最主要的考量因素是藥物可及性及在患者中是否有陽(yáng)性結(jié)果。2020 版與 2017 版最主要的區(qū)別是藥物可及性增加，醫(yī)保報(bào)銷伊沙佐米、來(lái)那度胺、硼替佐米等藥物的幅度增加。

       MM 治療最大的難點(diǎn)在于雖然患者大多能獲得緩解，但會(huì)一次次復(fù)發(fā)。其次，MM 在中國(guó)中位發(fā)病年齡為 60 歲，患者常伴有各種共患病或并發(fā)癥，對(duì)治療的耐受性也比較差。規(guī)范化治療是在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上進(jìn)行科學(xué)歸納和總結(jié)獲得的，所以能最大程度延長(zhǎng)患者生存期。

       MM 治療常用藥物包括：（1）靶向藥物目前主要為蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米）和免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺）2種；（2）傳統(tǒng)化療藥物包括馬法蘭、阿霉素和環(huán)磷酰胺等；（3）糖皮質(zhì)激素如地塞米松、強(qiáng)的松等。

       3、國(guó)內(nèi)BCMA療法百舸爭(zhēng)流

       白細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面，是MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)BCMA靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的腫瘤免疫療法主要分為三大類；嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T療法，諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）和抗體偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。

       經(jīng)查詢藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，截止發(fā)稿，目前有43種BCMA療法正在進(jìn)行中，其中中國(guó)1類有6種。

       全球范圍內(nèi)，進(jìn)展最快的要屬新基和藍(lán)鳥(niǎo)的bb-2121。該產(chǎn)品是第二代嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，靶向于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），目前已向美國(guó)FDA提交BLA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。有望成為第二款BCMA療法，關(guān)鍵性臨床二期試驗(yàn)KarMMA(NCT03361748)正在進(jìn)行，于2018年11月27日完成了患者入組。這項(xiàng)單臂研究在美國(guó)、西班牙、比利時(shí)、加拿大、法國(guó)、德國(guó)和意大利招募共約140名多發(fā)性骨髓瘤患者（晚期疾病，難治性轉(zhuǎn)移性疾病，二線治療或更高）進(jìn)行bb-2121的測(cè)試。新基表示，這項(xiàng)研究應(yīng)該會(huì)產(chǎn)生支持2020年監(jiān)管批準(zhǔn)所需的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將在2020年收到該療法的上市申請(qǐng)的PDUFA日期。根據(jù)發(fā)布的《EP Vantage 2019Preview》報(bào)告，在研新藥bb-2121的市場(chǎng)潛力NPV為54億美元。

       進(jìn)展第二快的當(dāng)屬CAR-T療法LCAR-B38M/JNJ-4528，是目前國(guó)內(nèi)較火熱的一項(xiàng)在研產(chǎn)品。南京傳奇生物在8月5日宣布，該產(chǎn)品被CDE納入突破性藥物名單，而藥監(jiān)局也才是在7月8日發(fā)布的《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》文件。在2017年6月，傳奇生物憑借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的數(shù)據(jù)（100%的客觀緩解率）一鳴驚人，成為當(dāng)時(shí)業(yè)界最亮眼的黑馬。在今年ASCO年會(huì)上，楊森又公布了CARTITIDE-1的最新研究結(jié)果。結(jié)果表明，在中位隨訪時(shí)間為11.5個(gè)月時(shí)，29名患者中有86%達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解，高于2019 ASH年會(huì)發(fā)布的69%。97%的患者達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)及以上，高于上次發(fā)布的86%。

       此外，科濟(jì)生物研發(fā)的CT-053-CARsgen作為人抗BCMA自體CAR T細(xì)胞目前已進(jìn)入臨床二期研究階段，用于治療難治性或復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤。2019年12月9日，科技生物在第61屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)報(bào)告了全人抗CAR-BCMA T細(xì)胞（CT053）治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤安全性和有效性的最新臨床研究結(jié)果，總緩解率（ORR）達(dá)到87.5% (21/24)，完全緩解（CR/sCR）的比例為79.2% (19/24)?？茲?jì)生物于2014年完成A輪1000萬(wàn)元A輪融資，2016年完成3300萬(wàn)元B輪融資，2018年完成6000萬(wàn)Pre-C輪融資。

       信達(dá)生物和南京馴鹿醫(yī)療技術(shù)有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全人源BCMA CAR-T細(xì)胞（CT103A）于2019年6月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA，原CFDA）遞交了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（治療用生物制品1類）。2019年9月，獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。

       4、小結(jié)

       多發(fā)性骨髓瘤目前尚無(wú)治愈方法，我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤疾病負(fù)擔(dān)加重，其中高齡為其重要危險(xiǎn)因素，臨床需求尚未滿足。在國(guó)內(nèi)MM發(fā)病率增加及人口老齡化加速的情況下，提示本土企業(yè)加大該領(lǐng)域投入力度，為MM患者帶來(lái)新的治療選擇。