國(guó)內(nèi)GLP-1競(jìng)爭(zhēng)格局及投資邏輯

       慢病用藥的投資邏輯與腫瘤藥截然不同。由于需要終生服藥，患者依從性與價(jià)格是慢病用藥的兩大核心邏輯。從依從性角度，應(yīng)遵循兩條思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是長(zhǎng)效制劑優(yōu)于短效制劑。從價(jià)格的角度，價(jià)低者贏得市場(chǎng)，醫(yī)保的力量不容忽視。

       7月31日上午，上海證券交易所科創(chuàng)版股票上市委員會(huì)召開(kāi)2020年第58次審議會(huì)議。根據(jù)會(huì)議結(jié)果公告，同意上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司發(fā)行上市。仁會(huì)生物目前僅有一款上市產(chǎn)品——貝那魯肽注射液（商品名誼生泰），是全球唯一全人源GLP-1類糖尿病藥物。

       一、GLP-1的發(fā)現(xiàn)

       2019年12月，國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)發(fā)布第9版《全球糖尿病地圖》，目前全球范圍內(nèi)共4.63億糖尿病患者，絕大多數(shù)為2型糖尿病，相當(dāng)于11個(gè)成人中有1名糖尿病患者。在與糖尿病抗?fàn)幍臍v程中，科學(xué)家們先后發(fā)現(xiàn)了雙胍類（鹽酸****）、磺脲類（格列美脲）、胰島素類（德谷胰島素）、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑（西格列?。?、SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈）等降糖藥物。近年來(lái)，隨著三代胰島素專利的相繼到期，生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致整個(gè)胰島素銷售額出現(xiàn)下降趨勢(shì)，GLP-1成為整個(gè)糖尿病市場(chǎng)的唯一驅(qū)動(dòng)力。

       GLP-1被譽(yù)為胰島素的“指揮者”。進(jìn)餐后，GLP-1開(kāi)始工作，促進(jìn)胰島β細(xì)胞合成和分泌胰島素，并抑制胰島α細(xì)胞分泌升糖激素，進(jìn)而控制血糖濃度。而當(dāng)血糖濃度低于50mg/dL時(shí)，GLP-1“偃旗息鼓”，不再刺激胰島素的分泌。

       GLP-1的發(fā)現(xiàn)堪稱“變毒為寶”。希拉毒蜥是生活在美國(guó)西南部的一種動(dòng)物，被認(rèn)為是美國(guó)本土最毒的蜥蜴。除了其劇毒屬性，希拉毒蜥亦被稱為動(dòng)物界的“大胃王”，一次可吃下自身體重一半的饕餮大餐。神奇的是，暴飲暴食并未讓毒蜥“發(fā)福”。這種現(xiàn)象引起了科學(xué)家的注意，并在毒蜥體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了Exendin-4的激素（艾塞那肽）。該激素的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP-1相似，具備調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖的能力，卻不易被體內(nèi)的DPP-4代謝，進(jìn)而發(fā)揮降糖功能。

       艾塞那肽的發(fā)現(xiàn)掀起了GLP-1激動(dòng)劑的上市熱潮，大量的資金和人才投入了GLP-1激動(dòng)劑的研發(fā)。利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽、利司那肽、貝那魯肽等相繼問(wèn)世。其中，利拉魯肽是目前全球累計(jì)銷售額最高的GLP-1激動(dòng)劑。

       二、利拉魯肽一枝獨(dú)秀

       利拉魯肽由丹麥諾和諾德研發(fā)，商品名諾和力，2011年在中國(guó)上市，2017年經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，價(jià)格由723元/支降至410元/支，是目前唯一納入醫(yī)保的GLP-1激動(dòng)劑。納入醫(yī)保后，利拉魯肽迅速放量，2018年銷售額達(dá)5.3億元，同比增長(zhǎng)76.7%，2019年利拉魯肽銷量進(jìn)一步攀升，銷售額躍升至9.4億元，同比增長(zhǎng)77.4%。根據(jù)諾和諾德2019年三季報(bào)，利拉魯肽占據(jù)92.8%國(guó)內(nèi)GLP-1藥物市場(chǎng)，可謂一枝獨(dú)秀。

       與傳統(tǒng)降糖藥相比，利拉魯肽不僅可以促進(jìn)胰島素分泌，減少胰高血糖素的分泌，而且還有減緩胃排空且抑制食欲的作用。研究顯示，利拉魯肽在降糖的同時(shí)，可顯著降低體重，尤其是內(nèi)臟肝 臟的重量，這對(duì)BMI較大的人群體重下降更加明顯。

       2020年5月14日，諾和諾德的利拉魯肽獲批心血管適應(yīng)癥，適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。也是目前中國(guó)唯一具有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥的降糖藥物。

       興業(yè)證券研報(bào)指出，“此前糖尿病藥物多數(shù)只將降血糖作為唯一目標(biāo)，而利拉魯肽則是讓患者‘心好腎好體重好’，自然受到糖友和醫(yī)生的熱烈歡迎。”

       三、利拉魯肽競(jìng)爭(zhēng)格局分析

       慢病用藥的投資邏輯與腫瘤藥截然不同。由于需要終生服藥，患者依從性與價(jià)格是慢病用藥的兩大核心邏輯。從依從性角度，應(yīng)遵循兩條思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是長(zhǎng)效制劑優(yōu)于短效制劑。從價(jià)格的角度，價(jià)低者贏得市場(chǎng)，醫(yī)保的力量不容忽視。

       從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)角度分析，早年上市的品種，如艾塞那肽和貝那魯肽對(duì)利拉魯肽均不構(gòu)成威脅。艾塞那肽與人GLP-1的同源性僅為53%，具有較大的肝 臟**和胰 腺炎風(fēng)險(xiǎn)，此外每日兩次給藥十分不方便。貝那魯肽每日三次的給藥亦十分不便。

       目前市場(chǎng)上主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手包括瀚森制藥的聚乙二醇洛塞那肽和禮來(lái)的度拉糖肽，以及潛在的索馬魯肽。由于糖尿病需要終生服藥，長(zhǎng)效制劑能顯著提升患者依從性。聚乙二醇洛塞那肽和度拉糖肽均為長(zhǎng)效GLP-1抑制劑。在全球市場(chǎng)，2019年，禮來(lái)的度拉糖肽銷售額達(dá)41.28億美元，同比增長(zhǎng)29%，已超過(guò)利拉魯肽全球銷售額。索馬魯肽增長(zhǎng)同樣迅猛，2019年銷售額達(dá)16.84億美元，同比增長(zhǎng)467%，這主要得益于口服劑型。諾和諾德在2019年年度報(bào)告中表示，Rybelsus（索馬魯肽口服劑型）在第四季度上市，市場(chǎng)反饋令人振奮。

       從患者依從性的角度，毫無(wú)疑問(wèn)，洛塞那肽、度拉糖肽及索馬魯肽完勝利拉魯肽，這從全球的銷售額可見(jiàn)一斑。尤其值得注意的是，利拉魯肽2019年全球銷售額出現(xiàn)下跌，同比下降22.5%，這對(duì)于慢病品種是致命的。慢病品種的邏輯為：慢病——長(zhǎng)期治療——巨大患者存量——超級(jí)重磅，這是因?yàn)槁∑贩N需要長(zhǎng)期服藥，患者存量巨大。即是缺少新增病人，其存量市場(chǎng)也相當(dāng)可觀。但利拉魯肽銷量的下滑反映出超過(guò)1/5的患者放棄了利拉魯肽，轉(zhuǎn)而選擇了其他藥物。筆者認(rèn)為，利拉魯肽未來(lái)銷量將出現(xiàn)進(jìn)一步下滑，諾和諾德在全球市場(chǎng)或?qū)⒀簩氂谒黢R魯肽，以此正面對(duì)剛度拉糖肽。

       但在國(guó)內(nèi)，利拉魯肽的核心優(yōu)勢(shì)仍有價(jià)格的優(yōu)勢(shì)。考慮到糖尿病為窮人病，（低收入群體的飲食以便宜而美味的碳水化合物為主，更易患糖尿病），低價(jià)的利拉魯肽在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍有廣闊放量空間。

       四、國(guó)內(nèi)利拉魯肽研發(fā)

       隨著利拉魯肽化合物專利的到期，國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)紛紛展開(kāi)了對(duì)利拉魯肽的研發(fā)，包括通化東寶、華東醫(yī)藥、樂(lè)普醫(yī)療、翰宇藥業(yè)等。對(duì)于投資人而言，一方面需要留意相關(guān)標(biāo)的利拉魯肽的上市時(shí)間，另一方面需要密切關(guān)注度拉糖肽和洛塞那肽納入醫(yī)保的時(shí)間，以及索馬魯肽在華上市時(shí)間（2019年12月12日在華申請(qǐng)臨床）。

       通化東寶的利拉魯肽注射液按15類生物藥申報(bào)，直接啟動(dòng)三期臨床試驗(yàn)。根據(jù)公司2019年年報(bào)，2019年3月召開(kāi)全國(guó)多中心參加的研究者會(huì)，擬在全國(guó)39家研究中心開(kāi)展，2019年4月啟動(dòng)首家研究中心，6月入組首例受試者。

       華東醫(yī)藥7月7日在同花順互動(dòng)平臺(tái)表示，利拉魯肽已全面啟動(dòng)2型糖尿病適應(yīng)癥多中心III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2020年底有望完成，并已正式開(kāi)展該產(chǎn)品減肥適應(yīng)癥多中心III期臨床試驗(yàn)。筆者認(rèn)為，半年的時(shí)候做完三期并上市可能性不大，樂(lè)觀估計(jì)2021年上市。

       7月16日，樂(lè)普醫(yī)療發(fā)布公告，與成都奧達(dá)生物合作開(kāi)發(fā)GLP-1新藥LPXT007，該藥為度拉糖肽的生物類似藥，預(yù)計(jì)很快申報(bào)IND。

       2019年11月，深圳翰宇藥業(yè)發(fā)布公告，公司利拉魯肽注射液申報(bào)生產(chǎn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)已獲正式受理。以申報(bào)上市一年為期，瀚宇的利拉魯肽或于年底獲批，首仿上市。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]Baynes KC. The evolving world of GLP-1 agonist therapies for type 2 diabetes. The Adv Endocrinol Metab, 2010,1: 61-67

       [2]陸菊明.2型糖尿病體重管理的重要性及利拉魯肽的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014,22(11):1054-1056