醫(yī)藥國際化原力新生之一：創(chuàng)新突圍，破解“成長的煩惱”

       2020庚子年，新十年的開始。

       新冠肺炎持續(xù)蔓延，不斷挑戰(zhàn)著醫(yī)藥供應(yīng)鏈的穩(wěn)定，與此同時也讓全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈“抱得更緊”，中國醫(yī)藥國際化注入新內(nèi)涵。特殊時期，我們審視過去與現(xiàn)在，更待探尋下一個十年的種種可能。

       從“大進大出”到“優(yōu)進優(yōu)出”，這是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)這些年的顯著轉(zhuǎn)變。從宏觀層面看，2019年底《中共中央國務(wù)院關(guān)于推進貿(mào)易高質(zhì)量發(fā)展的指導(dǎo)意見》出臺，明確提出“到2022年貿(mào)易結(jié)構(gòu)更加優(yōu)化，貿(mào)易效益顯著提升，貿(mào)易實力進一步增強。”的總體目標(biāo)，高質(zhì)量發(fā)展構(gòu)成了我們今天所說的“新時代”的一個主要內(nèi)容。

       改革開放四十年，我國制藥工業(yè)實現(xiàn)由小到大、由弱到強的歷史性跨越，但通過解析不同類別的產(chǎn)業(yè)“細胞”，中國企業(yè)在全球化方面與國際巨頭仍有距離。黨的十九大報告提出培育具有全球競爭力的世界一流企業(yè)。帶著新的使命，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向全球價值鏈中高端邁進，需利用“兩個市場、兩種資源”尋求技術(shù)創(chuàng)新、吸引尖端人才、提升品牌影響力，實現(xiàn)自我蛻變。

       這些年，先鋒企業(yè)繪制了自己的經(jīng)緯線，并素描成產(chǎn)業(yè)成長的曲線。國家層面對產(chǎn)業(yè)政策做出全新頂層設(shè)計；中國醫(yī)藥保健品進出口商會作為行業(yè)組織全力促進全球監(jiān)管機構(gòu)、企業(yè)、行業(yè)間的交流溝通，力促產(chǎn)業(yè)國際化；同時，醫(yī)藥企業(yè)出海方陣自我革命。這股產(chǎn)業(yè)合力必將助力我們的企業(yè)在高質(zhì)量發(fā)展的航路上乘風(fēng)破浪，向?qū)崿F(xiàn)醫(yī)藥強國夢前行！

       歷經(jīng)2個月的時間，我們梳理了行業(yè)內(nèi)部分代表性企業(yè)的發(fā)展歷程，也對話了一些企業(yè)領(lǐng)袖。我們嘗試用文字重現(xiàn)企業(yè)曾經(jīng)走過的路，也努力記錄下領(lǐng)軍企業(yè)閃爍的戰(zhàn)略火花。由中國醫(yī)藥保健品進出口商會與科睿唯安聯(lián)合推出的行業(yè)報道《醫(yī)藥國際化原力新生》系列將從“成長的煩惱、轉(zhuǎn)型的艱難、騰飛的曙光、未來的召喚”四個維度、九個方面描繪中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際化道路上的前世、今生與未來。這是我們想與大家共享一段歷史回憶、一段對未來的思考，更是對這個行業(yè)愛之深的共情。

       醫(yī)藥國際化原力新生之一：創(chuàng)新突圍，破解“成長的煩惱”

       01迎接新時代

       風(fēng)風(fēng)雨雨數(shù)十載，從缺醫(yī)少藥到自給有余，再到伴隨著改革開放中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)飛速增長，一批原料藥、制劑及醫(yī)械等產(chǎn)品通過國際認證，出口品種范圍不斷擴大、技術(shù)含量不斷升級，我國已躍升為世界原料藥生產(chǎn)和出口的第一大國 。

       即便到今天，一場突如其來的新冠肺炎全球蔓延，中國原料藥在國際醫(yī)藥供應(yīng)鏈上的地位體現(xiàn)的淋漓盡致。當(dāng)前全球疫情大爆發(fā)，印度、歐美等國相繼封城封國限制出口造成國際原料藥供給增壓，多國面臨斷供風(fēng)險。G20新冠肺炎特別峰會上，中國最高層領(lǐng)導(dǎo)倡議維護全球產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈穩(wěn)定，并承諾中國將加大力度向國際市場供應(yīng)原料藥。足見，原料藥是我國醫(yī)藥國際化的一面旗幟。

       中國海關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2000年-2019年，20年間我國醫(yī)藥出口額（不含醫(yī)械、診斷設(shè)備）從33.44億美元發(fā)展到451.28億美元，增長超過13倍。特別是2001年中國入世后，我國醫(yī)藥國際化為世界經(jīng)濟增添了更多中國元素。21世紀(jì)第二個10年伊始，美股熔斷、油市崩盤等因素相互交織激蕩。短期看，地緣烈變引發(fā)貿(mào)易爭端，資本暗流涌動，落后產(chǎn)能退場，新的產(chǎn)業(yè)格局將在高段位、高層次競爭之后形成。

       02繁榮背后的隱憂

       提到中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化，就得先從原料藥說起。

       就外部要素而言，20世紀(jì)末，受國際大型制藥企業(yè)提高核心競爭力、降低成本等需求影響，世界原料藥的生產(chǎn)中心向發(fā)展中國家轉(zhuǎn)移。新的國際分工使中國原料藥行業(yè)迎來難得的發(fā)展機遇。憑借勞動力、原材料和環(huán)保成本低，規(guī)模大、品質(zhì)高且品種齊全等綜合優(yōu)勢，構(gòu)建了“大出大進、大開大闔”的原料藥發(fā)展業(yè)態(tài)及對外貿(mào)易競爭力。

       從內(nèi)部驅(qū)動看，“積極發(fā)展市場需求量大的藥品及關(guān)鍵中間體”被寫入《國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十個五年計劃綱要》。那是一個充滿機遇的變革時期，當(dāng)時原料藥市場處于上升周期，價格高、市場需求旺盛，以江浙、山東沿海一帶為代表的原料藥企業(yè)擴大產(chǎn)能，業(yè)務(wù)強勁增長。在良好的內(nèi)外部環(huán)境的共同促進下，十一五期間我國原料藥產(chǎn)業(yè)得以蓬勃發(fā)展。

       然而，在中國成為原料藥生產(chǎn)與供應(yīng)第一大國的同時，大宗原料藥產(chǎn)品產(chǎn)能周期性過剩，附加值低的結(jié)構(gòu)性矛盾也逐漸表現(xiàn)出來。2010年前后原料藥市場回暖引起新一輪擴產(chǎn)潮。例如青霉素當(dāng)時全球總需求量只有5-6萬噸，而我國的產(chǎn)能卻超過了10萬噸。7-ACA全球需求量為4000噸，而我國年產(chǎn)能卻達到7000噸，產(chǎn)能利用率只有六成。在國家發(fā)改委公布的《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄(2011年本)》中，VC、青霉素工業(yè)鹽、7-ACA等大宗原料藥均被列入“限制類”，但在西部低成本能源優(yōu)勢區(qū)域，各大企業(yè)仍在繼續(xù)擴建類似項目。醫(yī)保商會統(tǒng)計顯示，2010年中國出口的品種中，均價超過100美元/公斤的有27只，占全部品種比例的12.11%，但出口額占比只有5.59%。在均價超過500美元的品種中，60%的出口數(shù)量實現(xiàn)增長，80%的品種均價上漲，反映出高端產(chǎn)品的市場穩(wěn)定，但比例過低。47%的原料藥品種出口均價在10美元/公斤以下，說明低水平同質(zhì)化嚴重，低價競爭情況突出。中國原料藥結(jié)構(gòu)性缺陷嚴重，行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈調(diào)整迫在眉睫。

       國家層面清醒地認識到這一點，并打出組合拳力促產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整與升級：2010年工信部等部門出臺《關(guān)于加快醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的指導(dǎo)意見》。手性合成、新型結(jié)晶等原料藥新技術(shù)，運用細胞工程技術(shù)構(gòu)建新菌種或改良發(fā)酵或半發(fā)酵類產(chǎn)品的生產(chǎn)菌種成為提高質(zhì)量、產(chǎn)率，節(jié)能減排的重要手段。此后，相關(guān)部委從環(huán)保、一致性評價及關(guān)聯(lián)審評等政策維度推動了原料藥行業(yè)的常態(tài)化供給側(cè)改革。

       在國內(nèi)積極調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的同時，近十年世界貿(mào)易摩擦不斷升級、關(guān)稅及非關(guān)稅措施風(fēng)云變化，我國原料藥出口起伏不定，直到2019年才逆勢重回增長快車道，全年進出口總額達444.34億美元，其中出口額336.83億美元，同比增長12.1%。原料藥出口量更是邁入千萬噸級門檻，達到1011.85萬噸，量價齊升?？共《绢?、結(jié)核類、心血管類、抗癌類等特色原料藥出口額增長較快，其中抗癌類原料藥出口額達到近1億美元。解熱鎮(zhèn)痛類、氨基酸類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、林可霉素類等大宗原料藥出口額穩(wěn)定增長。維生素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類等大宗原料藥的出口額因為出口價格下跌，則出現(xiàn)了不同幅度的負增長。產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)仍在持續(xù)調(diào)整、優(yōu)化中。

       2020年，四部委聯(lián)合發(fā)布《推動原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導(dǎo)意見》，提出五年突破20項以上綠色關(guān)鍵共性技術(shù)，基本實現(xiàn)行業(yè)綠色生產(chǎn)技術(shù)替代。新十年培育一批高質(zhì)量創(chuàng)新型企業(yè)的號角再次吹響。

       值得思考的是，縱觀我國現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蛻變的成績，仍有三大痛點有待根除：1）身處價值鏈低端。我國原料藥行業(yè)總體仍處于淺層工業(yè)化階段，過于依賴成本比較優(yōu)勢導(dǎo)致產(chǎn)品附加值難以提高；2）研發(fā)投入不足，創(chuàng)新力弱。從主營原料藥的30家上市公司財報看，近三年研發(fā)總投入過十億元的僅3家，而不足一億元的有10家；3）產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)不合理，一般產(chǎn)品相對過剩與技術(shù)含量高、附加值大的產(chǎn)品短缺同時并存。據(jù)科睿唯安報告顯示，在全球API市場供應(yīng)中，全球供應(yīng)過剩的品種共有828個，中國和印度分別有776個和802個品種，而美國、德國分別只有248和167個品種，差別較為明顯。我國原料藥行業(yè)產(chǎn)能過剩現(xiàn)象依然存在，供給側(cè)改革仍需加強，整個過程還會有陣痛，且危機并存。

全球API供應(yīng)狀態(tài)分析圖（中、印、美、德四國）

備注：

供應(yīng)過剩-規(guī)范市場供應(yīng)大于需求

規(guī)范市場-規(guī)范市場有可供應(yīng)來源

非規(guī)范市場-非規(guī)范市場有供應(yīng)來源但規(guī)范市場供應(yīng)數(shù)量有限

供應(yīng)有限-規(guī)范市場和/或非規(guī)范市場供應(yīng)來源有限

數(shù)據(jù)來源：科睿唯安Newport Premium, a Cortellis solution 2020-04-15

       03重塑價值鏈“高地”

       我國原料藥發(fā)展史，是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生動蛻變的剪影。21世紀(jì)初為盤活存量資產(chǎn)，當(dāng)時宏觀政策調(diào)控讓中小企業(yè)進入關(guān)停并轉(zhuǎn)的整頓期，行業(yè)經(jīng)歷了一輪洗牌，落后產(chǎn)能逐步被淘汰。

       此時，國家層面也洞察到全球仿制藥市場快速增長的契機，2010年起大力推進出口增長方式的轉(zhuǎn)變，擴大制劑出口，特別是面向歐美日等全球主要醫(yī)藥市場；篩選具有比較優(yōu)勢的制劑產(chǎn)品，加快國際注冊和生產(chǎn)質(zhì)量體系國際認證，建立國際營銷渠道，培育自主品牌。

       同時，產(chǎn)業(yè)升級倒逼企業(yè)自我進化，參照國外醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展軌跡，發(fā)展制劑成為共識。如華海藥業(yè)、京新藥業(yè)、浙江醫(yī)藥等加速轉(zhuǎn)型并獲得成功。華海藥業(yè)是首個實現(xiàn)制劑規(guī)模化出口主流市場的中國仿制藥企業(yè)。當(dāng)2002年華海提出申請制劑cGMP國際認證時，很多人認為難以達成。畢竟當(dāng)時國內(nèi)藥企在國際認證領(lǐng)域還是一片空白。“雖是國際認證，但牽一發(fā)動全身。無論技術(shù)、裝備、管理、文化還是理念，軟硬件都要同步全球化。” 這是華海的感悟。從原料藥轉(zhuǎn)型發(fā)展制劑，華海經(jīng)歷了不少坎坷，整整5年時間才有制劑通過美國FDA認證。

       對于這種轉(zhuǎn)型升級的緊迫性，作為我國VC四大家族之一的石藥集團感同身受。2002年，其青霉素、維生素等系列原料藥銷售收入、利潤、利稅等指標(biāo)均排名全國醫(yī)藥行業(yè)前列，但轉(zhuǎn)型同樣緊迫。石藥力爭成為全球范圍內(nèi)具有廣泛影響、備受尊重的創(chuàng)新藥企，僅靠原料藥是支撐不起這座大廈的。2006年研發(fā)8年的恩必普終于上市，遭遇的卻是連續(xù)多年銷售不佳。當(dāng)時，石藥高層曾氣得直拍桌子，但他們堅持了下來，且不斷加大研發(fā)創(chuàng)新力度。十年磨一劍，2019年石藥實現(xiàn)營收221億元，包括創(chuàng)新藥產(chǎn)品129.75億元，其中恩必普增長35.8%，抗腫瘤藥增長148.8%。這些年石藥在心腦血管、糖尿病、抗腫瘤、**、神經(jīng)、抗感染等領(lǐng)域深耕細作，玄寧更是成為了中國首個獲美國FDA完全批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥。Endpoints News根據(jù)生物制藥公司截至2020年3月5日的市值，列出的最新版全球藥企TOP50排行榜上，石藥憑實力入選并位列第41名。

       沒有壓力就沒有動力，入世提升了中國制藥業(yè)國際化的整體競爭力，但加入ICH則意味著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)真正置身于全球醫(yī)藥創(chuàng)新格局中。不可否認，與歐美日等發(fā)達國家相比，中國制劑整體短板仍在創(chuàng)新力上。

       因此，產(chǎn)業(yè)升級在制劑領(lǐng)域也需豎起大旗，而創(chuàng)新給高質(zhì)量發(fā)展注入了滂湃動力。據(jù)科睿唯安《2019亞太地區(qū)制藥創(chuàng)新報告》顯示，隨著中國制藥企業(yè)早期研發(fā)不斷投入、制藥企業(yè)成熟不斷提升以及持續(xù)改進的監(jiān)管政策環(huán)境，預(yù)計未來中國大陸的新藥數(shù)量將以每年大約33%的速度增長，五年內(nèi)將占全球市場的16%。值得注意的是，中國大陸企業(yè)在其中小型企業(yè)創(chuàng)新力榜單上的數(shù)據(jù)最為突出，排名前四分之一（25家）的企業(yè)中，超過四分之一（30%）的企業(yè)總部在中國。

來源：科睿唯安《2019亞太地區(qū)制藥創(chuàng)新報告》

       04創(chuàng)新是全球競爭的本質(zhì)

       過去提到“走出去”我們注重的是產(chǎn)品出口，而真正“走出去”是“產(chǎn)品、人、資本、文化”全面參與全球競爭。原料藥也好，制劑也罷，這四個維度的走出去均需內(nèi)外合力形成良好的創(chuàng)新環(huán)境，進而促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全方位站到世界舞臺中心。

       首先，內(nèi)部合力正在凝聚。我國現(xiàn)代制藥工業(yè)從零起步，1978年后合資企業(yè)的出現(xiàn)在改善中國“缺醫(yī)少藥”局面的同時，也開啟了仿制藥發(fā)展的新篇。而當(dāng)時《藥品管理法》將“創(chuàng)制和仿制”藥品均稱“新藥”，鼓勵研發(fā)生產(chǎn)國外已上市、國內(nèi)尚無藥可用的品種，加之其背后還牽扯藥價、招標(biāo)等利益，造成近19萬個藥品批文中95%以上是仿制藥批文，99%的藥企以仿藥為主。開展仿制藥一致性評價于2012年寫入《國家藥品安全十二五規(guī)劃》，以改變大而不強的產(chǎn)業(yè)格局。研究美國制藥創(chuàng)新競爭力的形成，主要基于FDA高水平的科學(xué)監(jiān)管、自由定價原則下發(fā)達的商業(yè)保險體系和仿制藥的臨床替代。與之相近，2008年我國啟動“重大新藥創(chuàng)制”專項以來，MAH制度、臨床試驗?zāi)S制和醫(yī)保支付改革等新政鼓勵創(chuàng)新，加入ICH后我國制劑全球化競合能力全面提升。

       其次，外部整合力崛起。自1993年國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)首家公司掛牌后，不少醫(yī)藥資產(chǎn)證券化后開始同全球資源整合。2003年起中國醫(yī)藥企業(yè)開始海外并購實現(xiàn)資源互補。如2017年轟動一時的復(fù)星醫(yī)藥以71.42億元收購印度藥企Gland Pharma 74%的股權(quán)，在資本領(lǐng)域長袖善舞的復(fù)星醫(yī)藥既整合了其研發(fā)能力，又將產(chǎn)品實現(xiàn)在印度本土市場拓展，此舉儲備了國際化人才還曲線進入美國市場，這種借力手段一舉多得。當(dāng)前“一帶一路”戰(zhàn)略為醫(yī)藥企業(yè)外部借力、加深國際合作提供了更多機會。

       客觀上說，持續(xù)且穩(wěn)定地創(chuàng)新發(fā)展生態(tài)，需技術(shù)、政策、資本、人才等要素疊加。至于路徑選擇則取決于企業(yè)的未來定位、發(fā)展戰(zhàn)略、競爭力等，同時也應(yīng)結(jié)合世界重大疾病的發(fā)展趨勢。新時代，我國醫(yī)藥全球化從高速走向高質(zhì)量，無論是升級發(fā)展特色原料藥，還是轉(zhuǎn)型拓展制劑業(yè)務(wù)，內(nèi)動力均來自于創(chuàng)新。我們的這些突圍主力——頭部企業(yè)會如何踐行？讓我們在接下來的報道中一同走進他們。

       下期預(yù)告：

       醫(yī)藥國際化原力新生之二：“專、精、特”原料藥點亮高附加值